Vyhodnotit IAH0968 v kombinaci s CAPEOX u HER2-pozitivního karcinomu žaludku

Kritéria pro zařazení:

• 1) Věk 18~75 let (včetně kritické hmotnosti), pohlaví není omezeno. 2) Pouze fáze II kohorta 1 a III: pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroezofageální junkce) diagnostikovaným histopatologií, nevhodní pro radikální chirurgickou resekci nebo lokalizovanou léčbu a kteří nepodstoupili systémovou protinádorovou léčbu ( včetně systémové chemoterapie, molekulárně cílené lékové terapie, biologické terapie a dalších zkoumaných terapeutických činidel) pro GC (s výjimkou adjuvantní chemoterapie po dobu >6 měsíců) a kteří prokázali progresi onemocnění; a pacienti, kteří byli diagnostikováni imunohistochemickým (IHC) barvením a/nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH). a prokázaná progrese onemocnění s výjimkou); HER2 pozitivita (IHC 3+ nebo IHC 2+ a FISH +) prokázaná imunohistochemickým (IHC) barvením a/nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH).

  3) Pouze fáze II kohorta 2: Mít histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé zhoubné solidní nádory, u kterých selhala standardní léčba, nebo pro které nejsou dostupné žádné standardní léčebné možnosti, nebo pro které není standardní léčba v této fázi použitelná; a jsou nedostatečně exprimovány HER2 (IHC 2+ a FISH- nebo IHC 1+), jak dokazuje imunohistochemické (IHC) barvení a/nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH).

  4) Pouze fáze II kohorta 3: s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroezofageální junkce) nebo kolorektálním karcinomem diagnostikovaným histopatologií, nevhodný pro radikální chirurgickou resekci nebo lokalizovanou léčbu, bez předchozí systémové (včetně systémové chemoterapie, molekulárně- cílená medikamentózní terapie, biologická terapie a další zkoumaná terapeutická činidla), protinádorová terapie (po podání adjuvantní chemoterapie po dobu > 6 měsíců s průkazem progrese onemocnění), pacienti s geny KRAS, NRAS a BRAF divokého typu (pouze mCRC); a nízká exprese HER2 (IHC 2+ a FISH- nebo IHC 1+) prokázaná imunohistochemickým (IHC) barvením a/nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH).

  5) Alespoň 1 měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1 (nádorové léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie nebo jiných lokalizovaných regionálních léčebných místech se obecně nepovažují za měřitelné léze, pokud léze nevykazuje definitivní progresi nebo přetrvává po třech měsících radioterapie).

  6) Skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. 7) Očekávané přežití ≥ 3 měsíce. 8) Přiměřená funkce orgánů:

  • Hematologický systém (bez transfuze nebo terapie hematopoetickými stimulačními faktory do 14 dnů): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l, hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l; Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), kromě Gilbertova syndromu; aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 násobek ULN, pacienti s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem potřebují AST a ALT ≤ 5,0 násobek ULN a celkový bilirubin ≤ 3,0 násobek ULN; Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 násobek ULN; pokud kreatinin >1,5násobek ULN, clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce);

    ④ Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5krát ULN pro protrombinogen, Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN nebo INR a APTT ≤ 2,5krát ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem.

    9) Způsobilé pacientky (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence) se svým partnerem po dobu trvání studie a nejméně 6 měsíců po poslední dávce; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

    10) Subjekty musí dát informovaný souhlas s touto studií před zkouškou a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• 1) Pouze fáze II kohorta 2: podstoupil protinádorovou terapii, jako je chemoterapie, radioterapie, biologická terapie, endokrinní terapie, imunoterapie atd. během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku, s výjimkou následujících případů:

  • nitrosomočovina nebo mitomycin C během 6 týdnů před prvním použitím studovaného léku;

    ② Perorální analoga fluorouracilu a léčiva cílená na malé molekuly po dobu 2 týdnů před prvním použitím studovaného léčiva nebo během 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší);

    ③ Do 2 týdnů před prvním použitím studovaného léku pro patentovaná čínská léčiva s protinádorovými indikacemi.

    2) Během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku obdržel další neuvedený klinicky hodnocený lék nebo terapii.

    3) Nežádoucí účinky předchozí antineoplastické léčby se nevrátily na stupeň hodnocení NCI CTCAE 5.0 ≤ stupeň 1 nebo příslušná ustanovení kritérií pro zařazení (s výjimkou toxicit, u kterých výzkumník usoudil, že nepředstavují žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií).

    4) Známá přecitlivělost na jakýkoli lék na bázi protilátek (stupeň hodnocení NCI CTCAE 5.0 ≥ 3) nebo přecitlivělost na studovaný lék a aktivní složku nebo neaktivní pomocné látky režimu CAPEOX.

    5) Diagnostikovaná defektní oprava chybného párování (dMMR) nebo solidní nádor s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) (kromě neznámého stavu MSI/MMR).

    6) Velký chirurgický zákrok (kromě punkční biopsie), velké trauma během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku nebo potřeba plánovaného chirurgického zákroku během studie.

    7) Dostali systémové glukokortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou následujících: léčba topickými, očními, intraartikulárními, intranazálními a inhalačními glukokortikosteroidy; a krátkodobé profylaktické glukokortikosteroidy (např. pro prevenci alergie na kontrastní média).

    8) Jiná imunosupresivní terapie během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním použitím studovaného léku.

    9) Použití imunomodulačních léků během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku.

    10) Použití jakékoli živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.

    11) Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace orgánů.

    12) Parenchymální mozkové metastázy nebo meningeální metastázy s klinickými příznaky.

    13) Máte aktivní infekci, která v současné době vyžaduje intravenózní protiinfekční léčbu.

    14) Mít v anamnéze imunodeficienci, včetně pozitivního testu na protilátky na virus lidské imunodeficience (HIV).

    15) Mít aktivní hepatitidu B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA pozitivní nebo vyšší než horní hranice normy) a aktivní hepatitidu C (pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C a pozitivní HCV RNA nebo vyšší než horní hranice normy).

    16) Máte těžké a nekontrolovatelné onemocnění plic (závažný infekční zápal plic, intersticiální plicní onemocnění atd.).

    17) Máte v anamnéze závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

  • Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok II-III stupně;

    • Střední interval QT (QTcF) korigovaný metodou Fridericia > 470 ms;

      ③ Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, koarktace aorty, cévní mozková příhoda nebo jiná kardiovaskulární příhoda stupně 3 nebo vyšší během 6 měsíců před první dávkou;

      ④ Přítomnost třídy srdeční funkce New York Heart Association (NYHA) ≥ srdeční selhání II. stupně nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo jiné strukturální onemocnění srdce, které vyšetřovatel považuje za vysoce rizikové;

      ⑤ Klinicky nekontrolovaná hypertenze. 18) Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění s potenciálem k relapsu (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, vaskulitida atd.), kromě klinicky stabilního autoimunitního onemocnění štítné žlázy, diabetes mellitus I. typu, vitiligo, vyléčená atopická dermatitida u dětí a psoriáza, která nevyžaduje systémovou léčbu (během posledních 2 let).

      19) Přítomnost jiných zhoubných nádorů během 5 let před zahájením podávání ve studii, s výjimkou: zhoubných nádorů, u kterých lze očekávat vyléčení léčbou (včetně, ale bez omezení na ně, adekvátně léčeného karcinomu štítné žlázy, karcinomu děložního hrdla in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu rakovina kůže nebo duktální karcinom prsu in situ léčený radikální operací).

      20) Přítomnost klinicky nekontrolovatelné třetí intersticiální tekutiny, která podle úsudku zkoušejícího činí zařazení nevhodným.

      21) Známá závislost na alkoholu nebo drogách. 22) Máte duševní poruchu nebo špatnou spolupráci. 23) Březí nebo kojící samice. 24) Podle názoru zkoušejícího má subjekt v anamnéze jiné závažné systémové onemocnění nebo je jinak nevhodný pro zařazení do této klinické studie.