Ocena IAH0968 w skojarzeniu z CAPEOX w leczeniu raka żołądka HER2-dodatniego

Kryteria przyjęcia:

• 1) Wiek 18–75 lat (w tym masa krytyczna), płeć nie jest ograniczona. 2) Tylko kohorty 1 i III fazy II: pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego) zdiagnozowanym histopatologicznie, niekwalifikujący się do radykalnej resekcji chirurgicznej lub leczenia miejscowego i którzy nie otrzymali ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego ( w tym chemioterapia ogólnoustrojowa, farmakoterapia ukierunkowana molekularnie, terapia biologiczna i inne badane środki terapeutyczne) w przypadku GC (z wyjątkiem chemioterapii uzupełniającej trwającej > 6 miesięcy) i u których wykazano progresję choroby; oraz pacjentów, u których zdiagnozowano metodą barwienia immunohistochemicznego (IHC) i/lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). i z wyjątkiem wykazano progresję choroby); HER2 dodatni (IHC 3+ lub IHC 2+ i FISH +) potwierdzony barwieniem immunohistochemicznym (IHC) i/lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH).

  3) Tylko faza II w kohorcie 2: mają potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane złośliwe guzy lite, które nie powiodły się w przypadku standardowego leczenia lub w przypadku których nie są dostępne standardowe opcje leczenia lub w przypadku których standardowe leczenie nie ma zastosowania na tym etapie; i wykazują niedostateczną ekspresję HER2 (IHC 2+ i FISH- lub IHC 1+), o czym świadczy barwienie immunohistochemiczne (IHC) i/lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH).

  4) Tylko Faza II Kohorta 3: z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego) lub rakiem jelita grubego zdiagnozowanym na podstawie badania histopatologicznego, niekwalifikującym się do radykalnej resekcji chirurgicznej lub leczenia miejscowego, bez wcześniejszego leczenia systemowego (w tym chemioterapii ogólnoustrojowej, chemioterapii molekularnej) celowana terapia lekowa, terapia biologiczna i inne eksperymentalne środki terapeutyczne) terapia przeciwnowotworowa (otrzymujący chemioterapię uzupełniającą przez > 6 miesięcy z oznakami progresji choroby), pacjenci z genami KRAS, NRAS i BRAF typu dzikiego (tylko mCRC); i niską ekspresję HER2 (IHC 2+ i FISH- lub IHC 1+) wykazaną za pomocą barwienia immunohistochemicznego (IHC) i/lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).

  5) Co najmniej 1 zmiana mierzalna według kryteriów RECIST 1.1 (zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze wcześniejszej radioterapii lub w innych zlokalizowanych regionalnych miejscach leczenia na ogół nie są uważane za zmiany mierzalne, chyba że zmiana wykazuje wyraźną progresję lub utrzymuje się po trzech miesiącach radioterapii).

  6) Wynik stanu fizycznego Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. 7) Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesięcy. 8) Odpowiednia funkcja narządów:

  • Układ hematologiczny (brak transfuzji i terapii czynnikami stymulującymi układ krwiotwórczy w ciągu 14 dni): bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 109/l, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/l; Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem zespołu Gilberta; aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 razy GGN, u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym, AST i ALT ≤ 5,0 razy GGN i bilirubina całkowita ≤ 3,0 razy GGN; Czynność nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5-krotność GGN; jeśli kreatynina >1,5-krotność GGN, klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta);

    ④ Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5-krotność GGN dla protrombinogenu, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5-krotność GGN lub INR i APTT ≤ 2,5-krotność GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym.

    9) Kwalifikujący się pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (metody hormonalnej, barierowej lub abstynencji) wraz ze swoim partnerem przez czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki; pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    10) Uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę na to badanie przed badaniem i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• 1) Tylko w Kohorcie 2 fazy II: otrzymali terapię przeciwnowotworową, taką jak chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna, immunoterapia itp. w ciągu 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku, z wyjątkiem poniższych:

  • nitrozomocznik lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku;

    ② Doustne analogi fluorouracylu i leki celowane drobnocząsteczkowe przez 2 tygodnie przed pierwszym użyciem badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy);

    ③ W ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku w przypadku zastrzeżonych leków chińskich ze wskazaniami przeciwnowotworowymi.

    2) Otrzymał inny, niewymieniony w badaniu klinicznym lek lub terapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku.

    3) Działania niepożądane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły do ​​stopnia ≤ 1 stopnia NCI CTCAE 5.0 lub odpowiednich postanowień kryteriów włączenia (z wyjątkiem toksyczności uznanej przez badacza za nieistotną dla bezpieczeństwa, takiej jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2) i niedoczynność tarczycy stabilizowana hormonalną terapią zastępczą).

    4) Znana nadwrażliwość na jakikolwiek lek na bazie przeciwciał (ocena NCI CTCAE 5.0 ≥ 3) lub nadwrażliwość na badany lek i substancję czynną lub nieaktywną substancję pomocniczą schematu CAPEOX.

    5) Zdiagnozowano wadliwą naprawę niedopasowania (dMMR) lub guz lity o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) (z wyjątkiem nieznanego statusu MSI/MMR).

    6) Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem biopsji nakłuciowej), poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku lub potrzeba planowego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.

    7) Otrzymywano glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe (prednizon > 10 mg/dzień lub jego odpowiednik) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem: leczenia glikokortykosteroidami miejscowymi, do oczu, dostawowymi, donosowymi i wziewnymi; oraz krótkotrwałe profilaktyczne glikokortykosteroidy (np. w celu zapobiegania alergii na środki kontrastowe).

    8) Inna terapia immunosupresyjna w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym użyciem badanego leku.

    9) Stosowanie leków immunomodulujących w ciągu 14 dni przed pierwszym użyciem badanego leku.

    10) Zastosowanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

    11) Wcześniejszy allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczep narządu.

    12) Przerzuty miąższowe do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi.

    13) Czy masz aktywną infekcję, która obecnie wymaga dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego.

    14) Posiadać w przeszłości niedobór odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

    15) Czy występuje aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg i HBV-DNA dodatni lub większy niż górna granica normy) i aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i HCV RNA dodatni lub większy niż górna granica normy).

    16) Cierpi na ciężką i niekontrolowaną chorobę płuc (ciężkie zakaźne zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc itp.).

    17) Czy w przeszłości występowały ciężkie choroby układu krążenia, w tym między innymi:

  • Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia;

    • Średni odstęp QT (QTcF) skorygowany metodą Fridericia > 470 ms;

      ③ Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, koarktacja aorty, udar lub inne zdarzenie sercowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;

      ④ Obecność klasy czynności serca według New York Heart Association (NYHA) ≥ stopnia II lub frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) < 50% lub innej strukturalnej choroby serca uznanej przez badacza za należącą do wysokiego ryzyka;

      ⑤ Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie. 18) Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna z możliwością nawrotu (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń itp.), z wyjątkiem klinicznie stabilnej autoimmunologicznej choroby tarczycy, cukrzycy typu I, bielactwa nabytego, wyleczonego atopowego zapalenia skóry u dzieci oraz łuszczyca niewymagająca leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat).

      19) Obecność innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem dawkowania w badaniu, z wyjątkiem: nowotworów złośliwych, w przypadku których można spodziewać się wyleczenia w wyniku leczenia (w tym między innymi odpowiednio leczonego raka tarczycy, raka szyjki macicy in situ, podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego rak skóry lub rak przewodowy in situ piersi leczony radykalnie).

      20) Obecność klinicznie niekontrolowanego trzeciego płynu śródmiąższowego, która w ocenie Badacza powoduje, że włączenie do badania jest niewłaściwe.

      21) Znane uzależnienie od alkoholu lub narkotyków. 22) Masz zaburzenia psychiczne lub słabą uległość. 23) Samice w ciąży lub karmiące piersią. 24) W opinii badacza u pacjenta występowała w przeszłości inna poważna choroba ogólnoustrojowa lub z innych powodów nie kwalifikuje się do włączenia do tego badania klinicznego.