Bewertung von IAH0968 in Kombination mit CAPEOX bei HER2-positivem Magenkrebs

Einschlusskriterien:

• 1) Alter 18–75 Jahre (einschließlich kritischer Masse), Geschlecht ist nicht beschränkt. 2) Nur Phase-II-Kohorte 1 und III: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs), der histopathologisch diagnostiziert wurde, für eine radikale chirurgische Resektion oder lokale Behandlung ungeeignet ist und die keine systemische Antitumortherapie erhalten haben ( einschließlich systemischer Chemotherapie, molekular zielgerichteter Arzneimitteltherapie, biologischer Therapie und anderer in der Erprobung befindlicher therapeutischer Wirkstoffe) für GC (mit Ausnahme der adjuvanten Chemotherapie über mehr als 6 Monate) und die eine Krankheitsprogression gezeigt haben; und Patienten, bei denen die Diagnose durch immunhistochemische (IHC) Färbung und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) gestellt wurde. und nachgewiesener Krankheitsprogression ausgenommen); HER2-Positivität (IHC 3+ oder IHC 2+ und FISH +), nachgewiesen durch immunhistochemische (IHC) Färbung und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).

  3) Nur Phase-II-Kohorte 2: Sie haben histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene bösartige solide Tumoren, bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder für die keine Standardbehandlungsoptionen verfügbar sind oder für die die Standardbehandlung zum jetzigen Zeitpunkt nicht anwendbar ist; und HER2 unterexprimiert sind (IHC 2+ und FISH- oder IHC 1+), wie durch immunhistochemische (IHC) Färbung und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachgewiesen wird.

  4) Nur Phase-II-Kohorte 3: mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs) oder histopathologisch diagnostiziertem Darmkrebs, ungeeignet für eine radikale chirurgische Resektion oder lokalisierte Behandlung, ohne vorherige systemische (einschließlich systemische Chemotherapie, molekularbiologische) gezielte medikamentöse Therapie, biologische Therapie und andere in der Erprobung befindliche therapeutische Wirkstoffe), Antitumortherapie (nachdem sie über > 6 Monate hinweg eine adjuvante Chemotherapie mit Anzeichen einer Krankheitsprogression erhalten haben), Patienten mit Wildtyp-KRAS-, NRAS- und BRAF-Genen (nur mCRC); und niedrige HER2-Expression (IHC 2+ und FISH- oder IHC 1+), nachgewiesen durch immunhistochemische (IHC) Färbung und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).

  5) Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien (Tumorläsionen, die sich im Bereich einer vorherigen Strahlentherapie oder an anderen lokalisierten regionalen Behandlungsstellen befinden, gelten im Allgemeinen nicht als messbare Läsionen, es sei denn, die Läsion zeigt eine eindeutige Progression oder bleibt nach drei Monaten Strahlentherapie bestehen).

  6) Der physische Statuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0 bis 1. 7) Sie haben eine erwartete Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten. 8) Angemessene Organfunktion:

  • Hämatologisches System (keine Transfusion oder Therapie mit hämatopoetisch stimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/L, Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Gilbert-Syndrom; Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0-fach der ULN; Patienten mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom benötigen AST und ALT ≤ 5,0-fach der ULN und Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fach der ULN; Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5-fache ULN; wenn Kreatinin >1,5-fach ULN, Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel);

    ④ Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5-fach ULN für Prothrombinogen, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fach ULN oder INR und APTT ≤ 2,5-fach ULN für Patienten mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom.

    9) Geeignete Patienten (männlich und weiblich) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mit ihrem Partner für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz) anzuwenden; Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

    10) Die Probanden müssen vor der Studie ihre Einverständniserklärung für diese Studie abgeben und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 1) Nur Phase-II-Kohorte 2: hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments eine Antitumortherapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, Immuntherapie usw. erhalten, mit Ausnahme der folgenden:

  • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments;

    ② Orale Fluorouracil-Analoga und niedermolekulare zielgerichtete Arzneimittel für 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);

    ③ Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verwendung des Studienmedikaments für proprietäre chinesische Arzneimittel mit Antitumor-Indikationen.

    2) Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments ein anderes nicht aufgeführtes klinisches Prüfpräparat oder eine andere Therapie erhalten.

    3) Unerwünschte Wirkungen einer vorherigen antineoplastischen Therapie sind nicht auf die NCI CTCAE 5.0-Bewertung von ≤ Grad 1 oder relevante Bestimmungen der Einschreibungskriterien zurückgekehrt (mit Ausnahme von Toxizitäten, die vom Prüfer als kein Sicherheitsrisiko eingestuft werden, wie z. B. Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2). und durch Hormonersatztherapie stabilisierte Hypothyreose).

    4) Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein auf Antikörpern basierendes Arzneimittel (NCI CTCAE 5.0-Bewertung ≥ 3) oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament und den Wirkstoff oder inaktive Hilfsstoffe des CAPEOX-Regimes.

    5) Diagnose einer defekten Fehlpaarungsreparatur (dMMR) oder eines soliden Tumors mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) (außer unbekanntem MSI/MMR-Status).

    6) Größerer chirurgischer Eingriff (ausgenommen Punktionsbiopsie), schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Einnahme des Studienmedikaments oder Notwendigkeit einer elektiven Operation während der Studie.

    7) Erhaltene systemische Glukokortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme der folgenden: Behandlung mit topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Glukokortikosteroiden; und kurzfristige prophylaktische Glukokortikosteroide (z. B. zur Vorbeugung einer Allergie gegen Kontrastmittel).

    8) Andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments.

    9) Verwendung immunmodulatorischer Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verwendung des Studienmedikaments.

    10) Verwendung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

    11) Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.

    12) Parenchymale Hirnmetastasen oder meningeale Metastasen mit klinischen Symptomen.

    13) Sie haben eine aktive Infektion, die derzeit eine intravenöse antiinfektiöse Therapie erfordert.

    14) Sie haben eine Vorgeschichte von Immundefizienz, einschließlich eines positiven Antikörpertests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).

    15) Aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA-positiv oder größer als die Obergrenze des Normalwerts) und aktive Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv oder größer als die Obergrenze des Normalwerts) haben.

    16) an einer schweren und unkontrollierbaren Lungenerkrankung leiden (schwere infektiöse Lungenentzündung, interstitielle Lungenerkrankung usw.).

    17) Sie haben eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Sie haben schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie z. B. ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikuläre Blockade Grad II-III;

    • Mittleres QT-Intervall (QTcF), korrigiert nach der Fridericia-Methode > 470 ms;

      ③ Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortenisthmusstenose, Schlaganfall oder ein anderes kardiovaskuläres Ereignis 3. Grades oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;

      ④ Vorliegen einer Herzfunktionsklasse ≥ Grad II der New York Heart Association (NYHA) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder einer anderen strukturellen Herzerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein hohes Risiko darstellt;

      ⑤ Klinisch unkontrollierter Bluthochdruck. 18) Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung mit Rückfallpotenzial (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis usw.), mit Ausnahme einer klinisch stabilen Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Typ-I-Diabetes mellitus, Vitiligo, geheilter atopischer Dermatitis bei Kindern und Psoriasis, die keiner systemischen Therapie bedarf (innerhalb der letzten 2 Jahre).

      19) Vorliegen anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studiendosierung, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, bei denen mit einer Behandlung eine Heilung zu erwarten ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ausreichend behandelten Schilddrüsenkrebs, Zervixkarzinom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom). Hautkrebs oder duktales Carcinoma in situ der Brust, das durch eine radikale Operation behandelt wurde).

      20) Vorhandensein einer klinisch unkontrollierbaren dritten interstitiellen Flüssigkeit, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Einschreibung unangemessen macht.

      21) Bekannte Alkohol- oder Drogenabhängigkeit. 22) Sie haben eine psychische Störung oder eine schlechte Compliance. 23) Schwangere oder stillende Weibchen. 24) Nach Ansicht des Prüfarztes hat der Proband in der Vorgeschichte andere schwerwiegende systemische Erkrankungen oder ist aus anderen Gründen für die Aufnahme in diese klinische Studie ungeeignet.