Para avaliar IAH0968 em combinação com CAPEOX em câncer gástrico HER2-positivo

Critério de inclusão:

• 1) Idade entre 18 e 75 anos (incluindo massa crítica), o gênero não é limitado. 2) Apenas coorte 1 e III de fase II: pacientes com câncer gástrico localmente avançado ou metastático (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica) diagnosticado por histopatologia, inadequados para ressecção cirúrgica radical ou tratamento localizado e que não receberam terapia antitumoral sistêmica ( incluindo quimioterapia sistêmica, terapia medicamentosa com alvo molecular, terapia biológica e outros agentes terapêuticos em investigação) para GC (exceto quimioterapia adjuvante por >6 meses) e que demonstraram progressão da doença; e pacientes que foram diagnosticados por coloração imuno-histoquímica (IHC) e/ou hibridização in situ fluorescente (FISH). e com exceção da progressão da doença demonstrada); Positividade para HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+ e FISH +) demonstrada por coloração imuno-histoquímica (IHC) e/ou hibridização fluorescente in situ (FISH).

  3) Apenas Coorte 2 de Fase II: Ter tumores sólidos malignos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente que falharam no tratamento padrão, ou para os quais não há opções de tratamento padrão disponíveis, ou para os quais o tratamento padrão não é aplicável nesta fase; e são subexpressos de HER2 (IHC 2+ e FISH-, ou IHC 1+), conforme evidenciado por coloração imuno-histoquímica (IHC) e/ou hibridização fluorescente in situ (FISH).

  4) Fase II apenas Coorte 3: com câncer gástrico localmente avançado ou metastático (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica) ou câncer colorretal diagnosticado por histopatologia, inadequado para ressecção cirúrgica radical ou tratamento localizado, sem nenhum tratamento sistêmico prévio (incluindo quimioterapia sistêmica, molecularmente- terapia medicamentosa direcionada, terapia biológica e outros agentes terapêuticos experimentais) terapia antitumoral (tendo recebido quimioterapia adjuvante por >6 meses com evidência de progressão da doença), pacientes com genes KRAS, NRAS e BRAF de tipo selvagem (somente mCRC); e baixa expressão de HER2 (IHC 2+ e FISH-, ou IHC 1+) demonstrada por coloração imuno-histoquímica (IHC) e/ou hibridização fluorescente in situ (FISH).

  5) Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (lesões tumorais localizadas na área de radioterapia anterior ou outros locais de tratamento regional localizado geralmente não são consideradas lesões mensuráveis, a menos que a lesão mostre progressão definida ou persista após três meses de radioterapia).

  6) Pontuação de estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. 7) Ter uma sobrevida esperada de ≥ 3 meses. 8) Função adequada do órgão:

  • Sistema hematológico (sem transfusão ou terapia com fator estimulante hematopoiético em 14 dias): contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN), exceto síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 vezes o LSN, pacientes com metástase hepática ou carcinoma hepatocelular precisam de AST e ALT ≤ 5,0 vezes o LSN e bilirrubina total ≤ 3,0 vezes o LSN; Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​vezes o LSN; se creatinina >1,5 vezes o LSN, depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault);

    ④ Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 vezes o LSN para protrombinogênio, Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes o LSN, ou INR e APTT ≤ 2,5 vezes o LSN para pacientes com metástase hepática ou carcinoma hepatocelular.

    9) Pacientes elegíveis (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (método hormonal ou de barreira ou abstinência) com seu parceiro durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

    10) Os participantes devem dar consentimento informado para este estudo antes do ensaio e assinar voluntariamente um termo de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• 1) Apenas Coorte 2 de Fase II: recebeu terapia antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, imunoterapia, etc. dentro de 4 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo, exceto o seguinte:

  • Nitrosoureia ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento do estudo;

    ② Análogos orais de fluorouracil e medicamentos direcionados a moléculas pequenas por 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo);

    ③ Dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo para medicamentos chineses proprietários com indicações antitumorais.

    2) Recebeu outro medicamento ou terapia em investigação clínica não listado nas 4 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento do estudo.

    3) Os efeitos adversos da terapia antineoplásica anterior não retornaram à classificação de grau NCI CTCAE 5.0 de ≤ grau 1 ou disposições relevantes dos critérios de inscrição (exceto para toxicidades julgadas pelo investigador como não representando risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 e hipotireoidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal).

    4) Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento à base de anticorpos (classificação de grau NCI CTCAE 5.0 ≥ 3) ou hipersensibilidade ao medicamento do estudo e ao ingrediente ativo ou excipientes inativos do regime CAPEOX.

    5) Reparo de incompatibilidade defeituoso diagnosticado (dMMR) ou tumor sólido de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) (exceto status desconhecido de MSI/MMR).

    6) Procedimento cirúrgico importante (excluindo biópsia por punção), trauma grave nas 4 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento do estudo ou necessidade de cirurgia eletiva durante o estudo.

    7) Recebeu glicocorticosteroides sistêmicos (prednisona > 10 mg/dia ou equivalente) nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, exceto para o seguinte: tratamento com glicocorticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados; e glicocorticosteroides profiláticos de curto prazo (por exemplo, para prevenção de alergia a meios de contraste).

    8) Outra terapia imunossupressora dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeiro uso do medicamento em estudo.

    9) Uso de medicamentos imunomoduladores nos 14 dias anteriores ao primeiro uso do medicamento em estudo.

    10) Uso de qualquer vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.

    11) Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoéticas ou transplante de órgão.

    12) Metástases cerebrais parenquimatosas ou meníngeas com sintomas clínicos.

    13) Ter uma infecção ativa que atualmente requer terapia anti-infecciosa intravenosa.

    14) Ter histórico de imunodeficiência, incluindo teste de anticorpos positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV).

    15) Ter hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA positivo ou superior ao limite superior do normal) e hepatite C ativa (anticorpo do vírus da hepatite C positivo e RNA do HCV positivo ou superior ao limite superior do normal).

    16) Ter doença pulmonar grave e incontrolável (pneumonia infecciosa grave, doença pulmonar intersticial, etc.).

    17) Ter histórico de doença cardiovascular grave, incluindo, mas não se limitando a:

  • Apresentar anomalias graves no ritmo cardíaco ou na condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III;

    • Intervalo QT médio (QTcF) corrigido pelo método de Fridericia > 470 ms;

      ③ Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, coarctação aórtica, acidente vascular cerebral ou outro evento cardiovascular de grau 3 ou superior nos 6 meses anteriores à primeira dose;

      ④ Presença de classe de função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) ≥ insuficiência cardíaca grau II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, ou outra doença cardíaca estrutural considerada pelo investigador como de alto risco;

      ⑤ Hipertensão clinicamente não controlada. 18) Doença autoimune ativa ou prévia com potencial de recidiva (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, vasculite, etc.), exceto para doença autoimune da tireoide clinicamente estável, diabetes mellitus tipo I, vitiligo, dermatite atópica curada em crianças, e psoríase que não requer terapia sistêmica (nos últimos 2 anos).

      19) Presença de outras doenças malignas nos 5 anos anteriores ao início da dosagem do estudo, exceto: doenças malignas para as quais a cura pode ser esperada com tratamento (incluindo, mas não limitado a, câncer de tireoide tratado adequadamente, carcinoma cervical in situ, câncer de células basais ou escamosas câncer de pele ou carcinoma ductal in situ da mama tratado por cirurgia radical).

      20) Presença de terceiro líquido intersticial clinicamente incontrolável que, no julgamento do Investigador, torna a inscrição inadequada.

      21) Dependência conhecida de álcool ou drogas. 22) Ter transtorno mental ou baixa adesão. 23) Mulheres grávidas ou lactantes. 24) Na opinião do investigador, o sujeito tem histórico de outra doença sistêmica grave ou é de outra forma inadequado para inscrição neste estudo clínico.