Evaluar IAH0968 en combinación con CAPEOX en cáncer gástrico HER2 positivo

Criterios de inclusión:

• 1) Edad entre 18 y 75 años (incluida la masa crítica), el género no está limitado. 2) Fase II cohorte 1 y III únicamente: pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico (incluido adenocarcinoma de la unión gastroesofágica) diagnosticado por histopatología, no aptos para resección quirúrgica radical o tratamiento localizado, y que no hayan recibido terapia antitumoral sistémica ( incluyendo quimioterapia sistémica, terapia con medicamentos molecularmente dirigidos, terapia biológica y otros agentes terapéuticos en investigación) para GC (excepto quimioterapia adyuvante durante >6 meses) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad; y pacientes que han sido diagnosticados mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación fluorescente in situ (FISH). y se exceptúa la progresión demostrada de la enfermedad); Positividad para HER2 (IHC 3+, o IHC 2+ y FISH +) demostrada mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación fluorescente in situ (FISH).

  3) Cohorte 2 de fase II solamente: tienen tumores sólidos malignos avanzados confirmados histológicamente o citológicamente que no han respondido al tratamiento estándar, o para los cuales no hay opciones de tratamiento estándar disponibles, o para los cuales el tratamiento estándar no es aplicable en esta etapa; y están subexpresados ​​HER2 (IHC 2+ y FISH-, o IHC 1+) como lo demuestra la tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o la hibridación fluorescente in situ (FISH).

  4) Fase II Cohorte 3 únicamente: con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico (incluido adenocarcinoma de la unión gastroesofágica) o cáncer colorrectal diagnosticado por histopatología, no apto para resección quirúrgica radical o tratamiento localizado, sin tratamiento sistémico previo (incluida quimioterapia sistémica, molecularmente). terapia farmacológica dirigida, terapia biológica y otros agentes terapéuticos en investigación) terapia antitumoral (habiendo recibido quimioterapia adyuvante durante >6 meses con evidencia de progresión de la enfermedad), pacientes con genes KRAS, NRAS y BRAF de tipo salvaje (solo mCRC); y baja expresión de HER2 (IHC 2+ y FISH-, o IHC 1+) demostrada mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación fluorescente in situ (FISH).

  5) Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1 (las lesiones tumorales ubicadas en el área de radioterapia previa u otros sitios de tratamiento regional localizado generalmente no se consideran lesiones medibles a menos que la lesión muestre una progresión definitiva o persista después de tres meses de radioterapia).

  6) Puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. 7) Tener una supervivencia esperada de ≥ 3 meses. 8) Función adecuada de los órganos:

  • Sistema hematológico (sin transfusión ni tratamiento con factor estimulante hematopoyético en los 14 días): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/l, hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/l; Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), excepto síndrome de Gilbert; aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 veces el LSN, los pacientes con metástasis hepática o carcinoma hepatocelular necesitan AST y ALT ≤ 5,0 veces el LSN y bilirrubina total ≤ 3,0 veces el LSN; Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​veces el LSN; si creatinina >1,5 veces el LSN, aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault);

    ④ Función de coagulación: índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 veces el LSN para protrombinógeno, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 veces el LSN, o INR y APTT ≤ 2,5 veces el LSN para pacientes con metástasis hepática o carcinoma hepatocelular.

    9) Los pacientes elegibles (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable (método hormonal o de barrera o abstinencia) con su pareja durante la duración del ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis; Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    10) Los sujetos deben dar su consentimiento informado para este estudio antes del ensayo y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• 1) Solo cohorte 2 de fase II: recibió terapia antitumoral como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia, etc. dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio, excepto lo siguiente:

  • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio;

    ② Análogos orales de fluorouracilo y medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas durante 2 semanas antes del primer uso del fármaco del estudio o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo);

    ③ Dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio para medicamentos chinos patentados con indicaciones antitumorales.

    2) Recibió otro fármaco o terapia en investigación clínica no incluido en la lista dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio.

    3) Los efectos adversos de la terapia antineoplásica previa no han regresado a la clasificación de grado NCI CTCAE 5.0 de ≤ grado 1 o disposiciones relevantes de los criterios de inscripción (excepto las toxicidades que el investigador considere que no representan ningún riesgo para la seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2). , e hipotiroidismo estabilizado mediante terapia de reemplazo hormonal).

    4) Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco basado en anticuerpos (clasificación de grado NCI CTCAE 5.0 ≥ 3) o hipersensibilidad al fármaco del estudio y al ingrediente activo o excipientes inactivos del régimen CAPEOX.

    5) Tumor sólido con reparación defectuosa de desajustes (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) diagnosticado (excepto estado desconocido de MSI/MMR).

    6) Procedimiento quirúrgico mayor (excluida la biopsia por punción), traumatismo mayor dentro de las 4 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio o necesidad de una cirugía electiva durante el ensayo.

    7) Recibió glucocorticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o equivalente) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto lo siguiente: tratamiento con glucocorticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; y glucocorticosteroides profilácticos a corto plazo (p. ej., para la prevención de la alergia a los medios de contraste).

    8) Otra terapia inmunosupresora dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del primer uso del fármaco del estudio.

    9) Uso de fármacos inmunomoduladores dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio.

    10) Uso de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    11) Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos.

    12) Metástasis cerebrales parenquimatosas o metástasis meníngeas con síntomas clínicos.

    13) Tiene una infección activa que actualmente requiere terapia antiinfecciosa intravenosa.

    14) Tener antecedentes de inmunodeficiencia, incluida una prueba de anticuerpos positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

    15) Tiene hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB positivo o superior al límite superior de lo normal) y hepatitis C activa (anticuerpos del virus de la hepatitis C positivos y ARN del VHC positivo o superior al límite superior de lo normal).

    16) Tener una enfermedad pulmonar grave e incontrolable (neumonía infecciosa grave, enfermedad pulmonar intersticial, etc.).

    17) Tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, que incluyen, entre otros:

  • Tener un ritmo cardíaco grave o anomalías de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III;

    • Intervalo QT medio (QTcF) corregido por el método de Fridericia > 470 ms;

      ③ Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, coartación aórtica, accidente cerebrovascular u otro evento cardiovascular de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;

      ④ Presencia de clase de función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado II insuficiencia cardíaca o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%, u otra enfermedad cardíaca estructural que el investigador considere de alto riesgo;

      ⑤ Hipertensión clínicamente no controlada. 18) Enfermedad autoinmune activa o previa con potencial de recaída (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.), excepto enfermedad tiroidea autoinmune clínicamente estable, diabetes mellitus tipo I, vitíligo, dermatitis atópica curada en niños y psoriasis que no requiere terapia sistémica (en los últimos 2 años).

      19) Presencia de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores al inicio de la dosificación del estudio, excepto: neoplasias malignas para las cuales se puede esperar curación con tratamiento (incluidos, entre otros, cáncer de tiroides tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales o escamosas). cáncer de piel o carcinoma ductal in situ de mama tratado mediante cirugía radical).

      20) Presencia de tercer líquido intersticial clínicamente incontrolable que, a juicio del Investigador, hace que la inscripción sea inapropiada.

      21) Dependencia conocida de alcohol o drogas. 22) Tener algún trastorno mental o mal cumplimiento. 23) Hembras gestantes o lactantes. 24) En opinión del investigador, el sujeto tiene antecedentes de otra enfermedad sistémica grave o no es apto para inscribirse en este estudio clínico.