溶瘤痘苗病毒GC001瘤内注射治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究

纳入标准：

为了有资格参与这项研究，个人必须满足以下标准：

1. 充分理解试验的目的、性质、方法和潜在的不利影响，自愿作为参与者，并在进行任何程序之前签署表格以提供知情同意书。
2. 年龄在 18 至 75 岁之间的男性或女性患者（包括具有临界年龄值的患者）。
3. 晚期实体瘤患者，包括但不限于：结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等，经组织学或细胞学诊断，目前尚无标准治疗或标准治疗已无标准的患者。被证明无效（治疗后疾病进展或治疗不耐受）。
4. 具有至少一处可根据 RECIST v1.1 标准进行瘤内注射的可测量病变（根据签署知情同意书前 4 周内进行的 CT 扫描或 MRI 确定）。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 身体状况评分为 0 或 1。
6. 预计存活至少 3 个月。

7. 在接受第一剂治疗前7天内，患者必须满足以下器官功能和骨髓储备：

   1. 血液学：血小板（PLT）≥80×109/L，中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血红蛋白≥9g/dL（未接受EPO、G-CSF或GM-CSF等佐剂）第一次注射前 14 天，并且至少 7 天没有接受过输血）；
   2. 凝血功能：INR≤1.2，APTT≤1.2×ULN（正常上限），PT≤1.2×ULN；
   3. 肝功能：总胆红素≤1.5
   4. × ULN（吉尔伯特综合征患者入组时总胆红素≤ 3 × ULN），AST 和 ALT ≤ 3 × ULN（或存在肝转移时≤ 5 × ULN）；
   5. 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式，详见附录2）；
   6. 心脏功能：女性 QT 间期 (QTcF) ≤ 470 毫秒，男性 ≤ 450 毫秒。
8. 能够与研究者有效沟通，理解并遵守研究要求。

排除标准：

1. 首次给药前 5 年内曾诊断患有任何其他恶性肿瘤的患者，转移风险和死亡风险较低（5 年生存率 > 90%）的恶性肿瘤除外，例如经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈原位癌和其他原位癌。
2. 妊娠试验呈阳性或正在哺乳的育龄女性。
3. 对类似产品或赋形剂过敏（定义为≥2种药物过敏）或过敏的个体。
4. 接种过天花疫苗并出现严重全身反应或副作用的人。
5. 之前接受过溶酶体病毒、干细胞或基因治疗产品的患者。
6. 首次给药前28天内使用其他研究药物或参加其他药物临床试验的个人（未接受试验药物的人除外）。
7. 首次用药前28天内接受过抗肿瘤治疗，包括放射治疗（姑息性放射治疗除外）、化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗；首次用药前14天内或药物半衰期5倍内（以较长者为准）使用具有抗肿瘤作用的小分子靶向药物的个体；首次给药前 14 天内使用具有抗肿瘤作用的草药的个人。
8. 首次给药前28天内接受过手术或介入治疗（不包括肿瘤活检、穿刺等）或有未愈合伤口、溃疡或骨折的个体。

9. 在首次给药前 28 天内接受过全身性皮质类固醇（剂量相当于 >10 mg 泼尼松/天）或其他免疫抑制药物治疗的个体，或目前正在服用抗病毒药物（如利巴韦林、利福平、伊马替尼、等），符合下列情况的，可以报名：

   1. 允许短期（≤7天）使用皮质类固醇来预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病；
   2. 允许局部使用或吸入糖皮质激素；
   3. 在接受抗病毒药物治疗期间病情稳定的乙型肝炎患者。
10. 有临床症状的中枢神经系统转移或经治疗后中枢神经系统转移控制不佳的患者（通过 MRI/CT 检测稳定超过 4 周，且至少 4 周不需要类固醇药物或其他中枢神经系统靶向治疗的患者）可能有资格入组。
11. 具有临床显着或快速积聚的腹水、心包和/或胸腔积液的个体。

12. 有严重心血管疾病史，包括但不限于：

    1. 曾有心律或传导异常，如需要医疗干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；
    2. 根据纽约心脏协会（NYHA）的标准，患有III-IV级心力衰竭的个体；
    3. 首次给药前近6个月内近期发生过心血管事件，如急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、中风、脑血管畸形或其他3级或以上事件；
    4. 尽管进行了标准抗高血压治疗，但高血压仍未得到控制，血压持续高于收缩压 < 160 mmHg 和舒张压 < 100 mmHg。
13. 首次使用研究药物前 6 个月内近期发生过 3 级或以上出血事件，或当前有 > 2 级出血，或血管瘤/血管畸形，或肿瘤中风，肿瘤侵犯血管，或活动性消化性溃疡，或经研究者判断具有显着出血风险的食管静脉曲张。
14. 有严重咯血史者。
15. 先前抗肿瘤治疗产生的不良反应尚未恢复至 CTCAE v5.0 等级评级 ≤ 1（不包括脱发等非风险毒性）。
16. 患有不受控制或严重疾病的患者，包括但不限于需要抗生素治疗的持续性或活动性感染。

17. 具有活动性或既往病史且有可能复发的自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、血管炎、肾小球肾炎等）或处于高风险（例如，以下患者）的受试者接受过需要免疫抑制治疗的器官移植）不符合入组资格。 但是，允许注册以下科目：

    1. 依靠固定剂量的胰岛素病情稳定的 1 型糖尿病；
    2. 仅需要激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症或桥本甲状腺炎。
18. 有剥脱性皮肤病史、需要全身治疗（例如湿疹或特应性皮炎）的个体也被排除在外。
19. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体呈阳性的人。
20. 患有活动性乙型肝炎 (HBV)/丙型肝炎 (HCV) 感染的人不符合报名资格。 然而，既往有丙型肝炎病史但筛查时HCV RNA阴性的受试者可以入组，HBsAg阳性但HBV DNA <500 IU/ml或低于研究中心检测下限的受试者也可以入组。 患有原发性肝癌且 HBV DNA <1000 IU/ml 的受试者也可入组。
21. 在整个研究期间和安全随访期间拒绝使用适当避孕方法（例如同时使用杀精剂、屏障避孕药和/或宫内避孕药，如附录 1 所示）的男性和女性患者被排除在外。
22. 患有可能影响试验方案依从性的精神疾病或紊乱的患者。
23. 患有恶性肿瘤的患者可能需要除研究药物 GC001 之外的抗肿瘤治疗。
24. 经研究者确定不适合参与研究的患者，包括颈动脉等主要血管结构周围有肿瘤、邻近关键神经血管结构或气道的肿瘤或存在高风险部位的肿瘤的患者不良事件或不适合瘤内注射。