Un estudio clínico de fase I de la inyección intratumoral del virus vaccinia oncolítico GC001 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, las personas deben cumplir con los siguientes criterios:

1. Comprender completamente el propósito, la naturaleza, los métodos y los posibles efectos adversos del ensayo, ser voluntario como participante y brindar consentimiento informado firmando el formulario antes de someterse a cualquier procedimiento.
2. Ser pacientes masculinos o femeninos de 18 a 75 años (incluidos aquellos con valores de edad límite).
3. Pacientes con tumores sólidos avanzados, incluidos, entre otros: cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, etc., que hayan sido diagnosticados histológicamente o citológicamente y para los cuales no existe un estándar de atención actual o el tratamiento estándar ya no existe. demostrado ineficaz (progresión de la enfermedad después del tratamiento o intolerancia al tratamiento).
4. Poseer al menos una lesión extracraneal medible (según lo determinado por una tomografía computarizada o una resonancia magnética realizada no más de 4 semanas antes de firmar el formulario de consentimiento informado) que sea adecuada para inyección intratumoral según los criterios RECIST v1.1.
5. Tener una puntuación de estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Se espera que sobreviva al menos 3 meses.

7. Dentro de los 7 días previos a recibir la primera dosis del tratamiento, los pacientes deben cumplir con la siguiente función de órganos y reserva de médula ósea:

   1. Hematología: plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L, recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin haber recibido adyuvantes como EPO, G-CSF o GM-CSF en el 14 días previos a la primera dosis y no haber recibido transfusión de sangre durante al menos 7 días);
   2. Función de coagulación: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × LSN (límite superior de lo normal), PT ≤ 1,2 × LSN;
   3. Función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5
   4. × LSN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse con una bilirrubina total ≤ 3 × LSN), AST y ALT ≤ 3 × LSN (o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas);
   5. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault, consulte el Apéndice 2 para obtener más detalles);
   6. Función cardíaca: intervalo QT (QTcF) ≤ 470 ms en mujeres y ≤ 450 ms en hombres.
8. Capacidad para comunicarse eficazmente con el investigador y comprender y cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con un diagnóstico previo de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excepto neoplasias malignas con bajo riesgo de metástasis y riesgo de muerte (supervivencia a 5 años > 90%), como las de células basales o de células escamosas tratadas adecuadamente. cáncer de piel, carcinoma cervical in situ y otros carcinomas in situ.
2. Mujeres en edad fértil que tengan prueba de embarazo positiva o estén en período de lactancia.
3. Personas con alergias (definidas como ≥2 alergias a medicamentos) o hipersensibilidad a productos o excipientes similares.
4. Aquellos que recibieron la vacuna contra la viruela y experimentaron reacciones sistémicas graves o efectos secundarios.
5. Pacientes que hayan recibido previamente virus lisosomales, células madre o productos de terapia génica.
6. Personas que usan otros medicamentos en investigación o participan en ensayos clínicos de otros medicamentos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (excepto aquellos que no recibieron el medicamento de prueba).
7. Quienes hayan recibido terapia antitumoral, incluida radioterapia (excepto radioterapia paliativa), quimioterapia, bioterapia, terapia endocrina e inmunoterapia dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco; Personas que usan agentes dirigidos a moléculas pequeñas con efectos antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del medicamento o dentro de 5 veces la vida media del medicamento (lo que sea más largo); Personas que utilizan medicamentos a base de hierbas con efectos antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del medicamento.
8. Personas que se hayan sometido a cirugía o terapia intervencionista (excluyendo biopsia de tumor, punción, etc.) o que tengan heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.

9. Individuos que han sido tratados con corticosteroides sistémicos (a una dosis equivalente a >10 mg de prednisona/día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, o que actualmente están tomando medicamentos antivirales (como ribavirina, rifampicina, imatinib, etc.), se permite la inscripción en los siguientes casos:

   1. se permite el uso a corto plazo (≤7 días) de corticosteroides para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes;
   2. se permite el uso de glucocorticoides tópicos o inhalados;
   3. pacientes con hepatitis B que se encuentran estables mientras reciben medicamentos antivirales.
10. Los pacientes con metástasis en el SNC clínicamente sintomáticas o metástasis en el SNC mal controladas a pesar del tratamiento (pacientes que han permanecido estables durante más de 4 semanas mediante resonancia magnética/TC sin necesidad de medicamentos esteroides u otros tratamientos dirigidos al SNC durante al menos 4 semanas) pueden ser elegibles para la inscripción.
11. Individuos con ascitis, derrame pericárdico y/o pleural clínicamente significativo o de rápida acumulación.

12. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, que incluyen, entre otros:

    1. anomalías severas del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares que requieren intervención médica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.;
    2. Según los estándares de la New York Heart Association (NYHA), las personas con insuficiencia cardíaca de grado III-IV;
    3. Eventos cardiovasculares recientes como síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular, malformación cerebrovascular u otros eventos de Grado 3 o superior dentro de los últimos 6 meses antes de la primera administración;
    4. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo estándar, con presión arterial persistentemente por encima de la presión arterial sistólica <160 mmHg y presión arterial diastólica <100 mmHg.
13. Evento hemorrágico reciente de Grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores al primer uso del fármaco del estudio, o que presenten sangrado actual > Grado 2, o hemangioma/malformación vascular, o accidente cerebrovascular tumoral, invasión tumoral de un vaso sanguíneo o úlcera péptica activa, o várices esofágicas que el investigador considere que tienen un riesgo significativo de hemorragia.
14. Aquellos con antecedentes de hemoptisis grave.
15. Efectos adversos de una terapia antineoplásica previa que no se han recuperado a una calificación de grado CTCAE v5.0 de ≤ 1 (excluyendo toxicidades no riesgosas como la alopecia).
16. Pacientes con enfermedades graves o no controladas, incluidas, entre otras, infecciones persistentes o activas que requieren terapia con antibióticos.

17. Sujetos con antecedentes activos o antecedentes de enfermedades autoinmunes con potencial de recurrencia (p. ej., lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.) o en alto riesgo (p. ej., pacientes que se han sometido a un trasplante de órganos que requiere terapia inmunosupresora) no son elegibles para la inscripción. Sin embargo, se permite la inscripción de materias con:

    1. diabetes mellitus tipo 1 que se estabiliza con una dosis fija de insulina;
    2. hipotiroidismo autoinmune o tiroiditis de Hashimoto que solo requiere terapia de reemplazo hormonal.
18. También se excluyen las personas con antecedentes de afecciones cutáneas exfoliativas que requieran terapia sistémica (p. ej., eccema o dermatitis atópica).
19. Personas que tienen anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Las personas que tienen infección activa por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) no son elegibles para inscribirse. Sin embargo, se pueden inscribir sujetos con antecedentes de hepatitis C pero ARN del VHC negativo en la selección, y también se pueden inscribir aquellos que son positivos para HBsAg pero tienen ADN del VHB <500 UI/ml o por debajo del límite inferior de detección en el centro de estudio. . También se pueden inscribir sujetos con cáncer primario de hígado y ADN del VHB <1000 UI/ml.
21. Pacientes masculinos y femeninos que se niegan a utilizar un método anticonceptivo apropiado (como el uso simultáneo de espermicidas, anticonceptivos de barrera y/o anticonceptivos intrauterinos, como se describe en el Apéndice 1) durante el período de estudio y durante el período de seguimiento de seguridad. están excluidos.
22. Pacientes con enfermedades o trastornos psiquiátricos documentados que puedan afectar el cumplimiento del protocolo del ensayo.
23. Pacientes con tumores malignos que puedan requerir terapia antitumoral distinta del fármaco en investigación GC001.
24. Pacientes que, según lo determine el investigador, no son aptos para participar en el estudio, incluidos aquellos con tumores que rodean estructuras vasculares importantes como las arterias carótidas, tumores adyacentes a estructuras neurovasculares críticas o vías respiratorias, o tumores en ubicaciones que presentan un alto riesgo. de eventos adversos o no son adecuados para inyecciones intratumorales.