Een fase I klinische studie van intratumorale injectie van het oncolytische vacciniavirus GC001 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moeten individuen aan de volgende criteria voldoen:

1. Begrijp het doel, de aard, de methoden en de mogelijke nadelige effecten van het onderzoek volledig, meld u aan als deelnemer en geef geïnformeerde toestemming door het formulier te ondertekenen voordat u enige procedure ondergaat.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten zijn in de leeftijd van 18 tot 75 jaar (inclusief patiënten met grensleeftijdswaarden).
3. Patiënten met gevorderde solide tumoren, waaronder maar niet beperkt tot: colorectale kanker, longkanker, eierstokkanker, baarmoederhalskanker, enz., die histologisch of cytologisch zijn gediagnosticeerd en waarvoor er momenteel geen standaardbehandeling bestaat of waarvoor de standaardbehandeling niet bestaat bewezen ineffectief (progressie van de ziekte na behandeling of intolerantie voor de behandeling).
4. Beschikken over ten minste één extracraniële meetbare laesie (zoals bepaald door een CT-scan of MRI uitgevoerd niet meer dan 4 weken vóór ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier) die geschikt is voor intratumorale injectie op basis van RECIST v1.1-criteria.
5. Een fysieke statusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben.
6. Er wordt verwacht dat het minimaal 3 maanden zal overleven.

7. Binnen 7 dagen vóór ontvangst van de eerste dosis behandeling moeten patiënten aan de volgende orgaanfunctie en beenmergreserve voldoen:

   1. Hematologie: bloedplaatjes (PLT) ≥ 80 × 109/l, aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl (zonder dat er adjuvantia zoals EPO, G-CSF of GM-CSF zijn toegediend in de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis en gedurende ten minste 7 dagen geen bloedtransfusie ontvangen);
   2. Stollingsfunctie: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × ULN (bovengrens van normaal), PT ≤ 1,2 × ULN;
   3. Leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5
   4. × ULN (patiënten met het Gilbert-syndroom kunnen worden opgenomen met een totaal bilirubine ≤ 3 × ULN), ASAT en ALAT ≤ 3 × ULN (of ≤ 5 × ULN in de aanwezigheid van levermetastasen);
   5. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule, zie bijlage 2 voor details);
   6. Hartfunctie: QT-interval (QTcF) ≤ 470 ms bij vrouwen en ≤ 450 ms bij mannen.
8. Vermogen om effectief met de onderzoeker te communiceren en de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een eerdere diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, behalve maligniteiten met een laag risico op metastasen en risico op overlijden (5-jaarsoverleving > 90%), zoals adequaat behandelde basale cel- of plaveiselcelziekte huidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ en andere carcinomen in situ.
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een positieve zwangerschapstest hebben of borstvoeding geven.
3. Personen met allergieën (gedefinieerd als ≥2 geneesmiddelallergieën) of overgevoeligheid voor soortgelijke producten of hulpstoffen.
4. Degenen die een pokkenvaccinatie hebben gekregen en ernstige systemische reacties of bijwerkingen hebben ondervonden.
5. Patiënten die eerder lysosomaal virus-, stamcel- of gentherapieproducten hebben gekregen.
6. Personen die andere onderzoeksgeneesmiddelen gebruiken of deelnemen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (behalve degenen die het testgeneesmiddel niet hebben gekregen).
7. Degenen die antitumortherapie hebben ondergaan, inclusief bestralingstherapie (behalve palliatieve radiotherapie), chemotherapie, biotherapie, endocriene therapie en immunotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het medicijn; Personen die op kleine moleculen gerichte middelen met antitumoreffecten gebruiken binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het geneesmiddel of binnen 5 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel (welke van de twee langer is); Personen die binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het geneesmiddel kruidengeneesmiddelen met antitumorale effecten gebruiken.
8. Personen die een operatie of interventionele therapie hebben ondergaan (exclusief tumorbiopsie, punctie, enz.), of die binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis niet-genezen wonden, zweren of fracturen hebben.

9. Personen die binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis zijn behandeld met systemische corticosteroïden (in een dosis equivalent aan >10 mg prednison/dag) of andere immunosuppressieve medicijnen, of die momenteel antivirale medicijnen gebruiken (zoals ribavirine, rifampicine, imatinib, enz.), is inschrijving toegestaan ​​in de volgende gevallen:

   1. kortdurend (≤7 dagen) gebruik van corticosteroïden voor profylaxe of behandeling van niet-auto-immuunallergische ziekten is toegestaan;
   2. het gebruik van plaatselijke plaatselijke of geïnhaleerde glucocorticoïden is toegestaan;
   3. patiënten met hepatitis B die stabiel zijn terwijl ze antivirale medicijnen krijgen.
10. Patiënten met klinisch symptomatische CZS-metastasen of slecht gecontroleerde CZS-metastasen ondanks behandeling (patiënten die op basis van MRI/CT al meer dan 4 weken stabiel zijn zonder dat ze gedurende ten minste 4 weken steroïde medicijnen of andere CZS-gerichte behandelingen nodig hebben) kunnen in aanmerking komen voor deelname.
11. Personen met klinisch significante of snel accumulerende ascites, pericardiale en/of pleurale effusies.

12. Een voorgeschiedenis van ernstige hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën die medische interventie vereisen, atrioventriculair blok van II-III-graad, enz.;
    2. Volgens de normen van de New York Heart Association (NYHA), personen met hartfalen graad III-IV;
    3. Recente cardiovasculaire voorvallen zoals acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte, cerebrovasculaire malformatie of andere voorvallen van graad 3 of hoger binnen de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening;
    4. Ongecontroleerde hypertensie ondanks standaard antihypertensieve therapie, met een bloeddruk die aanhoudend boven de systolische bloeddruk < 160 mmHg en de diastolische bloeddruk < 100 mmHg ligt.
13. Recente bloedingen van graad 3 of hoger binnen 6 maanden vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, of die een huidige > graad 2 bloeding hebben, of hemangioom/vasculaire malformatie, of een tumorberoerte, tumorinvasie van een bloedvat, of een actieve maagzweer, of slokdarmvarices die volgens de onderzoeker een aanzienlijk risico op bloedingen lopen.
14. Degenen met een voorgeschiedenis van ernstige bloedspuwing.
15. Bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie die niet zijn hersteld tot een CTCAE v5.0-beoordeling van ≤ 1 (exclusief niet-risicovolle toxiciteiten zoals alopecia).
16. Patiënten met ongecontroleerde of ernstige ziekten, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infecties die behandeling met antibiotica vereisen.

17. Patiënten met een actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten met potentieel voor herhaling (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose, vasculitis, glomerulonefritis, enz.) of met een hoog risico (bijv. patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is) komen niet in aanmerking voor inschrijving. Wel is inschrijving toegestaan ​​voor vakken met:

    1. diabetes mellitus type 1 die wordt gestabiliseerd op een vaste dosis insuline;
    2. auto-immuunhypothyreoïdie of Hashimoto-thyroïditis waarvoor alleen hormoonsubstitutietherapie nodig is.
18. Personen met een voorgeschiedenis van exfoliatieve huidaandoeningen die systemische therapie vereisen (bijvoorbeeld eczeem of atopische dermatitis) zijn eveneens uitgesloten.
19. Personen die positief zijn voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
20. Personen met een actieve hepatitis B (HBV)/hepatitis C (HCV)-infectie komen niet in aanmerking voor inschrijving. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hepatitis C maar negatief HCV-RNA bij de screening kunnen echter wel worden ingeschreven, en degenen die HBsAg-positief zijn maar een HBV-DNA <500 IE/ml of onder de onderste detectielimiet in het onderzoekscentrum hebben, kunnen ook worden ingeschreven. . Patiënten met primaire leverkanker en HBV-DNA <1000 IE/ml kunnen ook worden geïncludeerd.
21. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die weigeren een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken (zoals het gelijktijdig gebruik van zaaddodende middelen, barrière-anticonceptiva en/of intra-uteriene anticonceptiva, zoals beschreven in bijlage 1) gedurende de onderzoeksperiode en tijdens de veiligheidsfollow-upperiode zijn uitgesloten.
22. Patiënten met gedocumenteerde psychiatrische ziekten of stoornissen die de naleving van het onderzoeksprotocol kunnen beïnvloeden.
23. Patiënten met kwaadaardige tumoren die mogelijk een andere antitumortherapie nodig hebben dan het onderzoeksgeneesmiddel GC001.
24. Patiënten die, zoals bepaald door de onderzoeker, niet geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek, inclusief patiënten met tumoren rond belangrijke vasculaire structuren zoals de halsslagaders, tumoren grenzend aan kritische neurovasculaire structuren of luchtwegen, of tumoren op locaties die een hoog risico met zich meebrengen bijwerkingen of zijn niet geschikt voor intratumorale injecties.