Клиническое исследование фазы I внутриопухолевой инъекции онколитического вируса коровьей оспы GC001 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, люди должны соответствовать следующим критериям:

1. Полностью осознавать цель, характер, методы и потенциальные неблагоприятные последствия исследования, стать добровольцем в качестве участника и предоставить информированное согласие, подписав форму, прежде чем проходить какие-либо процедуры.
2. Быть пациентами мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (в том числе с пограничными возрастными значениями).
3. Пациенты с распространенными солидными опухолями, включая, помимо прочего: колоректальный рак, рак легких, рак яичников, рак шейки матки и т. д., которые были диагностированы гистологически или цитологически и для которых либо нет действующих стандартов лечения, либо стандартное лечение не доказанная неэффективность (прогрессирование заболевания после лечения или непереносимость лечения).
4. Наличие хотя бы одного измеримого экстракраниального поражения (определенного с помощью КТ или МРТ, проведенного не более чем за 4 недели до подписания формы информированного согласия), которое подходит для внутриопухолевой инъекции на основании критериев RECIST v1.1.
5. Иметь оценку физического состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Ожидается, что он проживет не менее 3 месяцев.

7. В течение 7 дней до получения первой дозы лечения у пациентов должны соблюдаться следующие функции органов и резерв костного мозга:

   1. Гематологические данные: тромбоциты (PLT) ≥ 80 × 109/л, количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л и гемоглобин ≥ 9 г/дл (без приема адъювантов, таких как EPO, G-CSF или GM-CSF в 14 дней до первой дозы и отсутствие переливания крови в течение как минимум 7 дней);
   2. Функция свертывания крови: МНО ≤ 1,2, АЧТВ ≤ 1,2 × ВГН (верхняя граница нормы), ПВ ≤ 1,2 × ВГН;
   3. Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5.
   4. × ВГН (пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование при общем билирубине ≤ 3 × ВГН), АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени);
   5. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта, подробности см. в Приложении 2);
   6. Сердечная функция: интервал QT (QTcF) ≤ 470 мс у женщин и ≤ 450 мс у мужчин.
8. Способность эффективно общаться с исследователем, понимать и соблюдать требования исследования.

Критерий исключения:

1. Пациенты с предыдущим диагнозом любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы, за исключением злокачественных новообразований с низким риском метастазирования и риском смерти (5-летняя выживаемость> 90%), таких как адекватно пролеченные базальноклеточные или плоскоклеточные опухоли. рак кожи, карцинома шейки матки in situ и другие карциномы in situ.
2. Женщины детородного возраста, имеющие положительный тест на беременность или кормящие грудью.
3. Лица с аллергией (определяемой как ≥2 лекарственных аллергий) или гиперчувствительностью к аналогичным продуктам или вспомогательным веществам.
4. Те, кто получил прививку от оспы и испытал серьезные системные реакции или побочные эффекты.
5. Пациенты, ранее получавшие лизосомальный вирус, стволовые клетки или продукты генной терапии.
6. Лица, применяющие другие исследуемые препараты или участвующие в клинических исследованиях других препаратов в течение 28 дней до приема первой дозы (за исключением тех, кто не получал исследуемый препарат).
7. Лицам, прошедшим противоопухолевую терапию, включая лучевую терапию (кроме паллиативной лучевой терапии), химиотерапию, биотерапию, эндокринную терапию и иммунотерапию в течение 28 дней до первого введения препарата; Лица, применяющие низкомолекулярные таргетные агенты с противоопухолевым действием в течение 14 дней до первого введения препарата или в течение 5-кратного периода полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше); Лицам, применяющим растительные лекарственные средства с противоопухолевым действием в течение 14 дней до первого применения препарата.
8. Лица, перенесшие хирургическое вмешательство или интервенционную терапию (за исключением биопсии опухоли, пункции и т. д.) или имеющие незаживающие раны, язвы или переломы в течение 28 дней до приема первой дозы.

9. Лица, которые лечились системными кортикостероидами (в дозе, эквивалентной > 10 мг преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 28 дней до первой дозы или которые в настоящее время принимают противовирусные препараты (такие как рибавирин, рифампин, иматиниб, и т.д.), зачисление допускается в следующих случаях:

   1. разрешено кратковременное (до 7 дней) применение кортикостероидов для профилактики или лечения неаутоиммунных аллергических заболеваний;
   2. разрешено применение местных глюкокортикоидов или ингаляционных глюкокортикоидов;
   3. пациенты с гепатитом В, которые стабильны на фоне приема противовирусных препаратов.
10. Пациенты с клинически симптоматическими метастазами в ЦНС или плохо контролируемыми метастазами в ЦНС, несмотря на лечение (пациенты, у которых стабильное состояние в течение более 4 недель по данным МРТ/КТ без необходимости приема стероидных препаратов или других методов лечения, направленных на ЦНС в течение как минимум 4 недель), могут иметь право на участие.
11. Лица с клинически значимым или быстро накапливающимся асцитом, перикардиальными и/или плевральными выпотами.

12. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего:

    1. любые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие медицинского вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени и т. д.;
    2. По стандартам Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) – лицам с сердечной недостаточностью III–IV степени;
    3. Недавние сердечно-сосудистые события, такие как острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт, цереброваскулярные мальформации или другие события степени 3 или выше, в течение последних 6 месяцев до первого введения;
    4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартную антигипертензивную терапию, с артериальным давлением, постоянно превышающим систолическое артериальное давление < 160 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление < 100 мм рт. ст.
13. Недавнее кровотечение 3-й степени или выше в течение 6 месяцев до первого применения исследуемого препарата, или у которых в настоящее время имеется кровотечение > 2-й степени, или гемангиома/сосудистая мальформация, или опухолевый инсульт, инвазия опухоли в кровеносный сосуд или активная пептическая язва, или варикозное расширение вен пищевода, по мнению исследователя, подвергающееся значительному риску кровотечения.
14. Те, у кого в анамнезе было тяжелое кровохарканье.
15. Побочные эффекты от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не восстановились до уровня CTCAE v5.0 ≤ 1 (исключая нерисковые токсичности, такие как алопеция).
16. Пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями, включая, помимо прочего, персистирующие или активные инфекции, требующие терапии антибиотиками.

17. Субъекты с активным или предшествующим анамнезом аутоиммунных заболеваний с потенциалом рецидива (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, рассеянный склероз, васкулит, гломерулонефрит и т. д.) или с высоким риском (например, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, требующую иммуносупрессивной терапии), не имеют права на участие. Однако зачисление разрешено по предметам с:

    1. сахарный диабет 1 типа, стабилизирующийся на фиксированной дозе инсулина;
    2. аутоиммунный гипотиреоз или тиреоидит Хашимото, требующий только заместительной гормональной терапии.
18. Также исключаются лица с эксфолиативными заболеваниями кожи, требующими системной терапии (например, экзема или атопический дерматит).
19. Лица с положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
20. Лица, инфицированные активным гепатитом B (HBV)/гепатитом C (HCV), не имеют права на участие в программе. Тем не менее, могут быть включены субъекты, ранее перенесшие гепатит С, но отрицательные по РНК ВГС при скрининге, а также те, кто HBsAg-положителен, но имеет ДНК ВГВ <500 МЕ/мл или ниже нижнего предела обнаружения в исследовательском центре. . Также могут быть включены субъекты с первичным раком печени и ДНК HBV <1000 МЕ/мл.
21. Пациенты мужского и женского пола, которые отказываются использовать соответствующий метод контрацепции (например, одновременное использование спермицидов, барьерных контрацептивов и/или внутриматочных контрацептивов, как указано в Приложении 1) на протяжении всего периода исследования и в течение периода наблюдения за безопасностью. исключены.
22. Пациенты с документально подтвержденными психическими заболеваниями или расстройствами, которые могут повлиять на соблюдение протокола исследования.
23. Пациенты со злокачественными опухолями, которым может потребоваться противоопухолевая терапия, отличная от исследуемого препарата GC001.
24. Пациенты, которые, по мнению исследователя, непригодны для участия в исследовании, в том числе с опухолями, окружающими крупные сосудистые структуры, такие как сонные артерии, опухолями, прилегающими к критическим нервно-сосудистым структурам или дыхательным путям, или опухолями в местах, представляющих высокий риск побочных эффектов или непригодны для внутриопухолевых инъекций.