Badanie kliniczne fazy I dotyczące wstrzyknięcia doguzowego onkolitycznego wirusa krowianki GC001 u pacjenta z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Aby móc wziąć udział w tym badaniu, osoby muszą spełniać następujące kryteria:

1. W pełni zrozum cel, charakter, metody i potencjalne niekorzystne skutki badania, zgłoś się jako uczestnik i wyraż świadomą zgodę, podpisując formularz przed poddaniem się jakimkolwiek procedurom.
2. Mogą to być pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (w tym pacjenci o wartościach granicznych wieku).
3. Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, w tym między innymi: rakiem jelita grubego, rakiem płuc, rakiem jajnika, rakiem szyjki macicy itp., zdiagnozowanymi histologicznie lub cytologicznie i dla których nie ma obecnie standardowego leczenia lub nie ma standardowego leczenia okazały się nieskuteczne (postęp choroby po leczeniu lub nietolerancja leczenia).
4. Posiadać co najmniej jedną mierzalną zmianę zewnątrzczaszkową (określoną za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego przeprowadzonego nie więcej niż 4 tygodnie przed podpisaniem formularza świadomej zgody), która nadaje się do wstrzyknięcia doguzowego w oparciu o kryteria RECIST v1.1.
5. Mieć wynik stanu fizycznego Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0 lub 1.
6. Oczekuje się, że przeżyje co najmniej 3 miesiące.

7. W ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia pacjenci muszą osiągnąć następujące parametry czynności narządów i rezerwy szpiku kostnego:

   1. Hematologia: płytki krwi (PLT) ≥ 80 × 109/l, liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l i hemoglobina ≥ 9 g/dl (bez otrzymywania adiuwantów takich jak EPO, G-CSF lub GM-CSF w 14 dni przed przyjęciem pierwszej dawki i brak transfuzji krwi przez co najmniej 7 dni);
   2. Funkcja krzepnięcia: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × ULN (górna granica normy), PT ≤ 1,2 × ULN;
   3. Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5
   4. × GGN (można do badania włączyć pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3 × GGN), AST i ALT ≤ 3 × GGN (lub ≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby);
   5. Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta, szczegóły w Załączniku 2);
   6. Czynność serca: odstęp QT (QTcF) ≤ 470 ms u kobiet i ≤ 450 ms u mężczyzn.
8. Umiejętność skutecznej komunikacji z badaczem oraz zrozumienia i przestrzegania wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki rozpoznano wcześniej jakikolwiek inny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem nowotworów złośliwych o niskim ryzyku przerzutów i zgonu (przeżycie 5-letnie > 90%), takich jak odpowiednio leczony nowotwór podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ i inne nowotwory in situ.
2. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają pozytywny wynik testu ciążowego lub karmią piersią.
3. Osoby z alergią (definiowaną jako alergia na ≥2 leki) lub nadwrażliwością na podobne produkty lub substancje pomocnicze.
4. Osoby, które otrzymały szczepienie przeciwko ospie prawdziwej i doświadczyły ciężkich reakcji ogólnoustrojowych lub skutków ubocznych.
5. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali wirus lizosomalny, komórki macierzyste lub produkty terapii genowej.
6. Osoby stosujące inne badane leki lub uczestniczące w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką (z wyjątkiem tych, które nie otrzymały badanego leku).
7. Osoby, które w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku przeszły terapię przeciwnowotworową, w tym radioterapię (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej), chemioterapię, bioterapię, terapię hormonalną i immunoterapię; Osoby stosujące leki celowane drobnocząsteczkowe o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem leku lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy); Osoby stosujące leki ziołowe o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem leku.
8. Osoby, które przeszły operację lub terapię interwencyjną (z wyjątkiem biopsji guza, nakłucia itp.) lub mają niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.

9. Osoby, które w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką otrzymywały kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (w dawce odpowiadającej > 10 mg prednizonu na dobę) lub inne leki immunosupresyjne, lub które obecnie przyjmują leki przeciwwirusowe (takie jak rybawiryna, ryfampicyna, imatynib, itp.), rejestracja jest dozwolona w następujących przypadkach:

   1. dozwolone jest krótkotrwałe (≤7 dni) stosowanie kortykosteroidów w profilaktyce lub leczeniu nieautoimmunologicznych chorób alergicznych;
   2. dozwolone jest stosowanie glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo lub wziewnie;
   3. pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, których stan jest stabilny podczas przyjmowania leków przeciwwirusowych.
10. Do włączenia mogą kwalifikować się pacjenci z klinicznie objawowymi przerzutami do OUN lub słabo kontrolowanymi przerzutami do OUN pomimo leczenia (pacjenci, których stan stabilny przez ponad 4 tygodnie w badaniu MRI/CT nie wymagał stosowania leków steroidowych ani innych terapii ukierunkowanych na OUN przez co najmniej 4 tygodnie).
11. Osoby z klinicznie istotnym lub szybko narastającym wodobrzuszem, wysiękiem w osierdziu i/lub opłucnej.

12. Historia ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej, w tym między innymi:

    1. wszelkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji medycznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia itp.;
    2. Według standardów New York Heart Association (NYHA) osoby z niewydolnością serca III-IV stopnia;
    3. Niedawne zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar, wady rozwojowe naczyń mózgowych lub inne zdarzenia stopnia 3. lub wyższego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed pierwszym podaniem;
    4. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo standardowego leczenia hipotensyjnego, z ciśnieniem utrzymującym się powyżej skurczowego < 160 mmHg i rozkurczowego < 100 mmHg.
13. Niedawne krwawienie stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badanego leku lub u których występuje krwawienie > stopnia 2., naczyniak krwionośny/malformacja naczyniowa, udar nowotworowy, naciek guza na naczynie krwionośne lub czynny wrzód trawienny, lub żylaki przełyku, uznane przez badacza za obarczone znacznym ryzykiem krwawienia.
14. Osoby, u których w przeszłości występowało ciężkie krwioplucie.
15. Działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 w skali CTCAE v5.0 (z wyłączeniem nieryzykownych działań toksycznych, takich jak łysienie).
16. Pacjenci z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami, w tym między innymi z uporczywymi lub aktywnymi infekcjami wymagającymi terapii antybiotykowej.

17. Pacjenci z czynną lub występującą w przeszłości chorobami autoimmunologicznymi z możliwością nawrotu (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, kłębuszkowe zapalenie nerek itp.) lub z grupy wysokiego ryzyka (np. pacjenci, którzy przeszli przeszczep narządu wymagający leczenia immunosupresyjnego) nie kwalifikują się do rejestracji. Jednakże rejestracja jest dozwolona dla przedmiotów, które:

    1. cukrzyca typu 1 stabilizowana stałą dawką insuliny;
    2. autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy lub zapalenie tarczycy Hashimoto wymagające jedynie hormonalnej terapii zastępczej.
18. Wykluczone są również osoby, u których w przeszłości występowały złuszczające choroby skóry wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. egzema lub atopowe zapalenie skóry).
19. Osoby, u których występują przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
20. Do badania nie kwalifikują się osoby zakażone aktywnym zapaleniem wątroby typu B (HBV)/WZW C (HCV). Jednakże do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy w przeszłości chorowali na wirusowe zapalenie wątroby typu C, ale w badaniu przesiewowym uzyskano ujemny wynik badania przesiewowego na obecność HCV RNA, a także osoby, które są HBsAg-dodatnie, ale mają DNA HBV <500 IU/ml lub poniżej dolnej granicy wykrywalności w ośrodku badawczym. . Do badania można również włączyć pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby i DNA HBV <1000 j.m./ml.
21. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej, którzy odmawiają stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji (takiej jak jednoczesne stosowanie środków plemnikobójczych, barierowych środków antykoncepcyjnych i/lub wewnątrzmacicznych środków antykoncepcyjnych, jak opisano w Załączniku 1) przez cały okres badania i podczas okresu obserwacji dotyczącego bezpieczeństwa Są wykluczone.
22. Pacjenci z udokumentowanymi chorobami lub zaburzeniami psychicznymi, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu badania.
23. Pacjenci z nowotworami złośliwymi, którzy mogą wymagać leczenia przeciwnowotworowego innego niż badany lek GC001.
24. Pacjenci, którzy w ocenie badacza nie kwalifikują się do udziału w badaniu, w tym pacjenci z nowotworami otaczającymi główne struktury naczyniowe, takie jak tętnice szyjne, guzy sąsiadujące z krytycznymi strukturami nerwowo-naczyniowymi lub drogi oddechowe, lub guzy w lokalizacjach stwarzających wysokie ryzyko działań niepożądanych lub nie nadają się do wstrzyknięć do guza.