Um estudo clínico de fase I do vírus da vacínia oncolítica por injeção intratumoral GC001 em paciente com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participação neste estudo, os indivíduos devem atender aos seguintes critérios:

1. Compreenda totalmente o propósito, a natureza, os métodos e os possíveis efeitos adversos do estudo, seja voluntário como participante e forneça consentimento informado assinando o formulário antes de se submeter a qualquer procedimento.
2. Ser pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos (inclusive aqueles com valores de idade limítrofes).
3. Pacientes com tumores sólidos avançados, incluindo, mas não limitados a: câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer cervical, etc., que foram diagnosticados histologicamente ou citologicamente e para os quais não existe um padrão atual de tratamento ou o tratamento padrão foi comprovadamente ineficazes (progressão da doença após tratamento ou intolerância ao tratamento).
4. Possuir pelo menos uma lesão extracraniana mensurável (conforme determinado por uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética realizada no máximo 4 semanas antes da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido) que seja adequada para injeção intratumoral com base nos critérios RECIST v1.1.
5. Ter uma pontuação de estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Espera-se que sobreviva por pelo menos 3 meses.

7. Nos 7 dias anteriores ao recebimento da primeira dose do tratamento, os pacientes devem atingir as seguintes funções orgânicas e reserva de medula óssea:

   1. Hematologia: plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L, contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (sem ter recebido adjuvantes como EPO, G-CSF ou GM-CSF no 14 dias antes da primeira dose e não ter recebido transfusão de sangue há pelo menos 7 dias);
   2. Função de coagulação: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × LSN (limite superior do normal), PT ≤ 1,2 × LSN;
   3. Função hepática: bilirrubina total ≤ 1,5
   4. × LSN (pacientes com síndrome de Gilbert podem ser inscritos com bilirrubina total ≤ 3 × LSN), AST e ALT ≤ 3 × LSN (ou ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas);
   5. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 2 para detalhes);
   6. Função cardíaca: intervalo QT (QTcF) ≤ 470 ms em mulheres e ≤ 450 ms em homens.
8. Capacidade de comunicar-se efetivamente com o investigador e compreender e aderir aos requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com diagnóstico prévio de qualquer outra doença maligna nos 5 anos anteriores à primeira dose, exceto para doenças malignas com baixo risco de metástase e risco de morte (sobrevida em 5 anos > 90%), como células basais ou células escamosas tratadas adequadamente câncer de pele, carcinoma cervical in situ e outros carcinomas in situ.
2. Mulheres em idade fértil com teste de gravidez positivo ou que estejam amamentando.
3. Indivíduos com alergias (definidas como ≥2 alergias a medicamentos) ou hipersensibilidade a produtos ou excipientes semelhantes.
4. Aqueles que receberam vacinação contra varíola e tiveram reações sistêmicas graves ou efeitos colaterais.
5. Pacientes que já receberam vírus lisossomais, células-tronco ou produtos de terapia genética.
6. Indivíduos que usam outros medicamentos em investigação ou participam de ensaios clínicos de outros medicamentos nos 28 dias anteriores à primeira dose (exceto aqueles que não receberam o medicamento em teste).
7. Aqueles que foram submetidos a terapia antitumoral, incluindo radioterapia (exceto radioterapia paliativa), quimioterapia, bioterapia, terapia endócrina e imunoterapia nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento; Indivíduos que usam agentes direcionados a moléculas pequenas com efeitos antitumorais nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento ou dentro de 5 vezes a meia-vida do medicamento (o que for mais longo); Indivíduos em uso de fitoterápicos com efeitos antitumorais nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento.
8. Indivíduos que foram submetidos a cirurgia ou terapia intervencionista (excluindo biópsia de tumor, punção, etc.) ou que apresentam feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas nos 28 dias anteriores à primeira dose.

9. Indivíduos que foram tratados com corticosteroides sistêmicos (em dose equivalente a >10 mg de prednisona/dia) ou outros medicamentos imunossupressores nos 28 dias anteriores à primeira dose, ou que estejam atualmente tomando medicamentos antivirais (como ribavirina, rifampicina, imatinibe, etc.), a inscrição é permitida nos seguintes casos:

   1. é permitido o uso de corticosteroides por curto prazo (≤7 dias) para profilaxia ou tratamento de doenças alérgicas não autoimunes;
   2. é permitido o uso de glicocorticoides tópicos ou inalatórios;
   3. pacientes com hepatite B que estão estáveis ​​enquanto recebem medicamentos antivirais.
10. Pacientes com metástases no SNC clinicamente sintomáticas ou metástases no SNC mal controladas apesar do tratamento (pacientes que permaneceram estáveis ​​por mais de 4 semanas por ressonância magnética/TC sem necessidade de medicamentos esteróides ou outros tratamentos direcionados ao SNC por pelo menos 4 semanas) podem ser elegíveis para inscrição.
11. Indivíduos com ascite clinicamente significativa ou de acumulação rápida, derrame pericárdico e/ou pleural.

12. Uma história de doença cardiovascular grave, incluindo, mas não se limitando a:

    1. anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção médica, bloqueio atrioventricular grau II-III, etc;
    2. De acordo com os padrões da New York Heart Association (NYHA), indivíduos com insuficiência cardíaca grau III-IV;
    3. Eventos cardiovasculares recentes, como síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral, malformação cerebrovascular ou outros eventos de Grau 3 ou superior nos últimos 6 meses antes da primeira administração;
    4. Hipertensão não controlada apesar da terapia anti-hipertensiva padrão, com pressão arterial persistentemente acima da pressão arterial sistólica < 160 mmHg e pressão arterial diastólica < 100 mmHg.
13. Evento de sangramento recente de Grau 3 ou superior dentro de 6 meses antes do primeiro uso do medicamento em estudo, ou que tenham sangramento atual > Grau 2, ou hemangioma/malformação vascular, ou acidente vascular cerebral tumoral, invasão tumoral de um vaso sanguíneo ou úlcera péptica ativa, ou varizes esofágicas consideradas pelo investigador como apresentando risco significativo de sangramento.
14. Aqueles com histórico de hemoptise grave。
15. Efeitos adversos de terapia antineoplásica anterior que não se recuperaram para uma classificação CTCAE v5.0 ≤ 1 (excluindo toxicidades não arriscadas, como alopecia).
16. Pacientes com doenças graves ou não controladas, incluindo, entre outras, infecções persistentes ou ativas que requerem terapia antibiótica.

17. Indivíduos com história ativa ou anterior de doenças autoimunes com potencial de recorrência (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite, etc.) ou de alto risco (por exemplo, pacientes que foram submetidos a transplante de órgãos que requerem terapia imunossupressora) não são elegíveis para inscrição. No entanto, a inscrição é permitida para disciplinas com:

    1. diabetes mellitus tipo 1 estabilizada com dose fixa de insulina;
    2. hipotireoidismo autoimune ou tireoidite de Hashimoto que requer apenas terapia de reposição hormonal.
18. Indivíduos com histórico de doenças esfoliativas da pele que requerem terapia sistêmica (por exemplo, eczema ou dermatite atópica) também estão excluídos.
19. Pessoas que são positivas para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
20. Pessoas com infecção ativa por hepatite B (HBV)/hepatite C (HCV) não são elegíveis para inscrição. No entanto, indivíduos com história prévia de hepatite C, mas com RNA de HCV negativo na triagem, podem ser inscritos, e aqueles que são HBsAg positivos, mas têm DNA de HBV <500 UI/ml ou abaixo do limite inferior de detecção no centro de estudo também podem ser inscritos. . Indivíduos com câncer primário de fígado e DNA de HBV <1000 UI/ml também podem ser inscritos.
21. Pacientes do sexo masculino e feminino que se recusam a usar um método contraceptivo apropriado (como o uso simultâneo de espermicidas, contraceptivos de barreira e/ou contraceptivos intrauterinos, conforme descrito no Apêndice 1) durante o período do estudo e durante o período de acompanhamento de segurança estão excluídos.
22. Pacientes com doenças ou distúrbios psiquiátricos documentados que possam afetar a adesão ao protocolo do estudo.
23. Pacientes com tumores malignos que podem necessitar de terapia antitumoral diferente do medicamento experimental GC001.
24. Pacientes que, conforme determinado pelo investigador, não são adequados para participação no estudo, incluindo aqueles com tumores ao redor de estruturas vasculares importantes, como as artérias carótidas, tumores adjacentes a estruturas neurovasculares críticas ou vias aéreas, ou tumores em locais que apresentam alto risco de eventos adversos ou são inadequados para injeções intratumorais.