Uno studio clinico di fase I sull'iniezione intratumorale del virus vaccinico oncolitico GC001 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, gli individui devono soddisfare i seguenti criteri:

1. Comprendere appieno lo scopo, la natura, i metodi e i potenziali effetti avversi della sperimentazione, offrirsi volontario come partecipante e fornire il consenso informato firmando il modulo prima di sottoporsi a qualsiasi procedura.
2. Essere pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi quelli con valori di età borderline).
3. Pazienti con tumori solidi avanzati, inclusi ma non limitati a: cancro del colon-retto, cancro del polmone, cancro dell'ovaio, cancro della cervice, ecc., che sono stati diagnosticati istologicamente o citologicamente e per i quali non esiste uno standard di cura attuale o il trattamento standard ha dimostrato inefficace (progressione della malattia dopo il trattamento o intolleranza al trattamento).
4. Possedere almeno una lesione misurabile extracranica (come determinato da una TAC o una risonanza magnetica condotta non più di 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato) idonea per l'iniezione intratumorale in base ai criteri RECIST v1.1.
5. Avere un punteggio sullo stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Si prevede che sopravviva per almeno 3 mesi.

7. Entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose di trattamento, i pazienti devono soddisfare la seguente funzionalità organica e riserva di midollo osseo:

   1. Ematologia: piastrine (PLT) ≥ 80 × 109/L, conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (senza aver ricevuto adiuvanti come EPO, G-CSF o GM-CSF nel 14 giorni prima della prima dose e senza aver ricevuto una trasfusione di sangue per almeno 7 giorni);
   2. Funzione di coagulazione: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × ULN (limite superiore della norma), PT ≤ 1,2 × ULN;
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5
   4. × ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati con una bilirubina totale ≤ 3 × ULN), AST e ALT ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche);
   5. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault, vedere Appendice 2 per i dettagli);
   6. Funzione cardiaca: intervallo QT (QTcF) ≤ 470 ms nelle donne e ≤ 450 ms negli uomini.
8. Capacità di comunicare efficacemente con lo sperimentatore e comprendere e aderire ai requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una diagnosi precedente di qualsiasi altro tumore maligno nei 5 anni precedenti la prima dose, ad eccezione dei tumori maligni con un basso rischio di metastasi e rischio di morte (sopravvivenza a 5 anni > 90%), come cellule basali o cellule squamose adeguatamente trattate cancro della pelle, carcinoma cervicale in situ e altri carcinomi in situ.
2. Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza positivo o che stanno allattando.
3. Individui con allergie (definite come ≥2 allergie ai farmaci) o ipersensibilità a prodotti o eccipienti simili.
4. Coloro che hanno ricevuto la vaccinazione contro il vaiolo e hanno manifestato gravi reazioni sistemiche o effetti collaterali.
5. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto virus lisosomiali, cellule staminali o prodotti di terapia genica.
6. Individui che utilizzano altri farmaci sperimentali o che partecipano a studi clinici su altri farmaci nei 28 giorni precedenti la prima dose (ad eccezione di coloro che non hanno ricevuto il farmaco sperimentale).
7. Coloro che sono stati sottoposti a terapia antitumorale, inclusa radioterapia (esclusa la radioterapia palliativa), chemioterapia, bioterapia, terapia endocrina e immunoterapia nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco; Individui che utilizzano agenti mirati a piccole molecole con effetti antitumorali entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco o entro 5 volte l'emivita del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo); Soggetti che utilizzano medicinali erboristici con effetti antitumorali nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco.
8. Soggetti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico o terapia interventistica (esclusa biopsia tumorale, puntura, ecc.) o che hanno ferite, ulcere o fratture non cicatrizzate entro 28 giorni prima della prima dose.

9. Soggetti che sono stati trattati con corticosteroidi sistemici (a una dose equivalente a >10 mg di prednisone/giorno) o altri farmaci immunosoppressori nei 28 giorni precedenti la prima dose, o che stanno attualmente assumendo farmaci antivirali (come ribavirina, rifampicina, imatinib, ecc.), l’iscrizione è consentita nei seguenti casi:

   1. è consentito l'uso a breve termine (≤7 giorni) di corticosteroidi per la profilassi o il trattamento di malattie allergiche non autoimmuni;
   2. è consentito l'uso di glucocorticoidi topici o inalatori;
   3. pazienti con epatite B stabili durante il trattamento con farmaci antivirali.
10. I pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche o metastasi al sistema nervoso centrale scarsamente controllate nonostante il trattamento (pazienti che sono rimasti stabili per più di 4 settimane mediante risonanza magnetica/TC senza richiedere farmaci steroidei o altri trattamenti mirati al sistema nervoso centrale per almeno 4 settimane) possono essere idonei all'arruolamento.
11. Individui con ascite, versamenti pericardici e/o pleurici clinicamente significativi o in rapido accumulo.

12. Una storia di gravi malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a:

    1. qualsiasi anomalia del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono intervento medico, blocco atrioventricolare di II-III grado, ecc;
    2. Secondo gli standard della New York Heart Association (NYHA), gli individui con insufficienza cardiaca di grado III-IV;
    3. Eventi cardiovascolari recenti come sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus, malformazione cerebrovascolare o altri eventi di grado 3 o superiore negli ultimi 6 mesi prima della prima somministrazione;
    4. Ipertensione non controllata nonostante la terapia antipertensiva standard, con pressione arteriosa persistentemente al di sopra della pressione arteriosa sistolica < 160 mmHg e pressione arteriosa diastolica < 100 mmHg.
13. Evento di sanguinamento recente di Grado 3 o superiore entro 6 mesi prima del primo utilizzo del farmaco in studio, o che hanno sanguinamento in corso di Grado > 2, o emangioma/malformazione vascolare, o ictus tumorale, invasione tumorale di un vaso sanguigno o ulcera peptica attiva, o varici esofagee ritenute dallo sperimentatore a rischio significativo di sanguinamento.
14. Quelli con una storia di emottisi grave.
15. Effetti avversi derivanti da una precedente terapia antineoplastica che non sono stati recuperati fino a un grado CTCAE v5.0 ≤ 1 (escluse tossicità non rischiose come l'alopecia).
16. Pazienti con malattie incontrollate o gravi, incluse ma non limitate a infezioni persistenti o attive che richiedono terapia antibiotica.

17. Soggetti con anamnesi attiva o pregressa di malattie autoimmuni con potenziale di recidiva (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite, ecc.) o ad alto rischio (ad es. pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d'organo che richiede terapia immunosoppressiva) non sono idonei per l'arruolamento. È comunque consentita l'iscrizione a soggetti con:

    1. diabete mellito di tipo 1 stabilizzato con una dose fissa di insulina;
    2. ipotiroidismo autoimmune o tiroidite di Hashimoto che richiede solo la terapia ormonale sostitutiva.
18. Sono esclusi anche gli individui con una storia di condizioni cutanee esfoliative che richiedono una terapia sistemica (ad esempio, eczema o dermatite atopica).
19. Persone positive agli anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
20. Le persone che hanno un'infezione attiva da epatite B (HBV)/epatite C (HCV) non sono idonee all'iscrizione. Tuttavia, possono essere arruolati soggetti con una precedente storia di epatite C ma HCV RNA negativi allo screening, e possono essere arruolati anche coloro che sono HBsAg positivi ma hanno HBV DNA <500 UI/ml o inferiore al limite inferiore di rilevamento presso il centro studi. . Possono essere arruolati anche soggetti con tumore epatico primario e HBV DNA <1000 UI/ml.
21. Pazienti di sesso maschile e femminile che rifiutano di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato (come l'uso simultaneo di spermicidi, contraccettivi di barriera e/o contraccettivi intrauterini, come indicato nell'Appendice 1) durante il periodo di studio e durante il periodo di follow-up di sicurezza sono esclusi.
22. Pazienti con malattie o disturbi psichiatrici documentati che potrebbero influire sull'aderenza al protocollo dello studio.
23. Pazienti con tumori maligni che potrebbero richiedere una terapia antitumorale diversa dal farmaco sperimentale GC001.
24. Pazienti che, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore, non sono idonei a partecipare allo studio, compresi quelli con tumori che circondano le principali strutture vascolari come le arterie carotidi, tumori adiacenti a strutture neurovascolari critiche o vie aeree o tumori in posizioni che presentano un rischio elevato di eventi avversi o non sono idonei per le iniezioni intratumorali.