Eine klinische Phase-I-Studie zur intratumoralen Injektion des onkolytischen Vacciniavirus GC001 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen Einzelpersonen die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Machen Sie sich über den Zweck, die Art, die Methoden und die potenziellen Nebenwirkungen der Studie vollständig im Klaren, melden Sie sich freiwillig als Teilnehmer an und erteilen Sie Ihre Einverständniserklärung, indem Sie das Formular unterzeichnen, bevor Sie sich irgendwelchen Verfahren unterziehen.
2. Seien Sie männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich solcher mit grenzwertigen Alterswerten).
3. Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Darmkrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs usw., die histologisch oder zytologisch diagnostiziert wurden und für die es entweder keinen aktuellen Versorgungsstandard oder eine Standardbehandlung gibt nachweislich unwirksam (Fortschreiten der Krankheit nach der Behandlung oder Unverträglichkeit der Behandlung).
4. Sie müssen über mindestens eine extrakranielle messbare Läsion verfügen (bestimmt durch einen CT-Scan oder eine MRT, die nicht länger als 4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung durchgeführt wurde), die für eine intratumorale Injektion gemäß den RECIST v1.1-Kriterien geeignet ist.
5. Sie müssen über einen physischen Statuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 verfügen.
6. Es ist mit einer Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten zu rechnen.

7. Innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Behandlungsdosis müssen die Patienten die folgenden Organfunktionen und Knochenmarkreserven erfüllen:

   1. Hämatologie: Blutplättchen (PLT) ≥ 80 × 109/L, Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (ohne Adjuvantien wie EPO, G-CSF oder GM-CSF erhalten zu haben). 14 Tage vor der ersten Dosis und mindestens 7 Tage lang keine Bluttransfusion erhalten haben);
   2. Gerinnungsfunktion: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × ULN (Obergrenze des Normalwerts), PT ≤ 1,2 × ULN;
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5
   4. × ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom können mit einem Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN aufgenommen werden), AST und ALT ≤ 3 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen);
   5. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemäß der Cockcroft-Gault-Formel, Einzelheiten siehe Anhang 2);
   6. Herzfunktion: QT-Intervall (QTcF) ≤ 470 ms bei Frauen und ≤ 450 ms bei Männern.
8. Fähigkeit, effektiv mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer früheren Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit geringem Metastasierungs- und Sterberisiko (5-Jahres-Überlebensrate > 90 %), wie z. B. ausreichend behandelte Basalzellen oder Plattenepithelkarzinome Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ und andere Karzinome in situ.
2. Frauen im gebärfähigen Alter, die einen positiven Schwangerschaftstest haben oder stillen.
3. Personen mit Allergien (definiert als ≥2 Arzneimittelallergien) oder Überempfindlichkeit gegen ähnliche Produkte oder Hilfsstoffe.
4. Diejenigen, die eine Pockenimpfung erhalten haben und bei denen schwere systemische Reaktionen oder Nebenwirkungen aufgetreten sind.
5. Patienten, die zuvor lysosomale Viren, Stammzellen oder Gentherapieprodukte erhalten haben.
6. Personen, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis andere Prüfpräparate einnehmen oder an klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln teilnehmen (außer Personen, die das Testmedikament nicht erhalten haben).
7. Personen, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels einer Antitumortherapie unterzogen haben, einschließlich Strahlentherapie (außer palliativer Strahlentherapie), Chemotherapie, Biotherapie, endokriner Therapie und Immuntherapie; Personen, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels oder innerhalb des Fünffachen der Halbwertszeit des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) gezielt niedermolekulare Wirkstoffe mit Antitumorwirkung verwenden; Personen, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels pflanzliche Arzneimittel mit antitumoraler Wirkung einnehmen.
8. Personen, die sich einer Operation oder einer interventionellen Therapie unterzogen haben (ausgenommen Tumorbiopsie, Punktion usw.) oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen haben.

9. Personen, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis mit systemischen Kortikosteroiden (in einer Dosis von >10 mg Prednison/Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt wurden oder derzeit antivirale Medikamente (wie Ribavirin, Rifampin, Imatinib, etc.) ist eine Immatrikulation in folgenden Fällen zulässig:

   1. Die kurzfristige (≤7 Tage) Anwendung von Kortikosteroiden zur Prophylaxe oder Behandlung von nicht-autoimmunen allergischen Erkrankungen ist zulässig;
   2. die Verwendung topischer topischer oder inhalativer Glukokortikoide ist zulässig;
   3. Patienten mit Hepatitis B, die während der Einnahme antiviraler Medikamente stabil sind.
10. Patienten mit klinisch symptomatischen ZNS-Metastasen oder schlecht kontrollierten ZNS-Metastasen trotz Behandlung (Patienten, die laut MRT/CT länger als 4 Wochen stabil waren und für mindestens 4 Wochen keine Steroidmedikamente oder andere ZNS-zielgerichtete Behandlungen benötigten) können für die Aufnahme in Frage kommen.
11. Personen mit klinisch signifikantem oder sich schnell ansammelndem Aszites, Herzbeutel- und/oder Pleuraerguss.

12. Eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Evere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die einen medizinischen Eingriff erfordern, atrioventrikulärer Block II-III Grad usw.;
    2. Gemäß den Standards der New York Heart Association (NYHA) sind Personen mit Herzinsuffizienz Grad III–IV;
    3. Jüngste kardiovaskuläre Ereignisse wie akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Fehlbildung oder andere Ereignisse 3. Grades oder höher innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Verabreichung;
    4. Unkontrollierter Bluthochdruck trotz standardmäßiger blutdrucksenkender Therapie, wobei der Blutdruck dauerhaft über dem systolischen Blutdruck < 160 mmHg und dem diastolischen Blutdruck < 100 mmHg liegt.
13. Kürzlich aufgetretene Blutungen vom Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments oder bei denen eine aktuelle Blutung > Grad 2 oder ein Hämangiom/eine Gefäßfehlbildung oder ein Tumorschlaganfall, eine Tumorinvasion eines Blutgefäßes oder ein aktives Magengeschwür vorliegt. oder Ösophagusvarizen, bei denen nach Einschätzung des Untersuchers ein erhebliches Blutungsrisiko besteht.
14. Personen mit schwerer Hämoptyse in der Vorgeschichte.
15. Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie, die sich nicht auf einen CTCAE v5.0-Grad von ≤ 1 erholt haben (ausgenommen nicht riskante Toxizitäten wie Alopezie).
16. Patienten mit unkontrollierten oder schweren Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender oder aktiver Infektionen, die eine Antibiotikatherapie erfordern.

17. Personen mit aktiven oder früheren Autoimmunerkrankungen mit der Möglichkeit eines Wiederauftretens (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis usw.) oder mit hohem Risiko (z. B. Patienten, die Personen, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, die eine immunsuppressive Therapie erfordert) sind von der Einschreibung ausgeschlossen. Eine Immatrikulation ist jedoch möglich für Fächer mit:

    1. Diabetes mellitus Typ 1, der durch eine feste Insulindosis stabilisiert wird;
    2. Autoimmunhypothyreose oder Hashimoto-Thyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert.
18. Personen mit einer Vorgeschichte von exfoliativen Hauterkrankungen, die eine systemische Therapie erfordern (z. B. Ekzeme oder atopische Dermatitis), sind ebenfalls ausgeschlossen.
19. Personen, die positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
20. Personen mit einer aktiven Hepatitis B (HBV)/Hepatitis C (HCV)-Infektion sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Allerdings können Probanden mit einer Vorgeschichte von Hepatitis C, aber negativer HCV-RNA beim Screening, eingeschrieben werden, und diejenigen, die HBsAg-positiv sind, aber eine HBV-DNA <500 IU/ml oder unter der unteren Nachweisgrenze im Studienzentrum haben, können ebenfalls eingeschrieben werden . Probanden mit primärem Leberkrebs und HBV-DNA <1000 IE/ml können ebenfalls aufgenommen werden.
21. Männliche und weibliche Patienten, die sich während des gesamten Studienzeitraums und während der Sicherheitsnachbeobachtungszeit weigern, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. die gleichzeitige Anwendung von Spermiziden, Barriere-Kontrazeptiva und/oder intrauterinen Kontrazeptiva, wie in Anhang 1 beschrieben). sind ausgenommen.
22. Patienten mit dokumentierten psychiatrischen Erkrankungen oder Störungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen können.
23. Patienten mit bösartigen Tumoren, die möglicherweise eine andere Antitumortherapie als das Prüfpräparat GC001 benötigen.
24. Patienten, die nach Feststellung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet sind, einschließlich Patienten mit Tumoren in der Umgebung wichtiger Gefäßstrukturen wie der Halsschlagader, Tumoren in der Nähe kritischer neurovaskulärer Strukturen oder Atemwege oder Tumoren an Stellen, die ein hohes Risiko darstellen Nebenwirkungen verursachen oder für intratumorale Injektionen ungeeignet sind.