En klinisk fas I-studie av Intratumoral Injection Onkolytisk Vaccinia Virus GC001 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till deltagande i denna studie måste individer uppfylla följande kriterier:

1. Förstå helt syftet, arten, metoderna och potentiella negativa effekter av försöket, anmäl dig som deltagare och ge informerat samtycke genom att underteckna formuläret innan du genomgår några förfaranden.
2. Vara manliga eller kvinnliga patienter i åldern 18 till 75 år (inklusive de med åldersgränsvärden).
3. Patienter med avancerade solida tumörer, inklusive men inte begränsat till: kolorektal cancer, lungcancer, äggstockscancer, livmoderhalscancer, etc., som har diagnostiserats histologiskt eller cytologiskt och för vilka det antingen inte finns någon nuvarande standard för vård eller standardbehandlingen har visat sig vara ineffektiv (sjukdomens fortskridande efter behandling eller intolerans av behandling).
4. Inneha minst en extrakraniell mätbar lesion (som fastställts av en datortomografi eller MRI utförd högst 4 veckor före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke) som är lämplig för intratumoral injektion baserat på RECIST v1.1-kriterier.
5. Har ett fysiskt statuspoäng för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
6. Förväntas överleva i minst 3 månader.

7. Inom 7 dagar innan de får den första behandlingensdosen måste patienterna uppfylla följande organfunktion och benmärgsreserv:

   1. Hematologi: trombocyter (PLT) ≥ 80 × 109/L, neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L och hemoglobin ≥ 9 g/dL (utan att ha fått adjuvans som EPO, G-CSF eller GM-CSF i 14 dagar fram till den första dosen och inte ha fått blodtransfusion på minst 7 dagar);
   2. Koagulationsfunktion: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × ULN (övre normalgräns), PT ≤ 1,2 × ULN;
   3. Leverfunktion: totalt bilirubin ≤ 1,5
   4. × ULN (patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas med totalt bilirubin ≤ 3 × ULN), ASAT och ALAT ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser);
   5. Njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (enligt Cockcroft-Gaults formel, se bilaga 2 för detaljer);
   6. Hjärtfunktion: QT-intervall (QTcF) ≤ 470 ms hos kvinnor och ≤ 450 ms hos män.
8. Förmåga att effektivt kommunicera med utredaren och förstå och följa studiens krav.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med en tidigare diagnos av någon annan malignitet inom 5 år före den första dosen, förutom maligniteter med låg risk för metastaser och risk för död (5-års överlevnad > 90%), såsom adekvat behandlad basalcell eller skivepitelcell hudcancer, livmoderhalscancer in situ och andra karcinom in situ.
2. Kvinnor i fertil ålder som har ett positivt graviditetstest eller som ammar.
3. Individer med allergier (definierad som ≥2 läkemedelsallergier) eller överkänslighet mot liknande produkter eller hjälpämnen.
4. De som vaccinerats mot smittkoppor och upplevt allvarliga systemreaktioner eller biverkningar.
5. Patienter som tidigare har fått lysosomala virus-, stamcells- eller genterapiprodukter.
6. Individer som använder andra prövningsläkemedel eller deltar i kliniska prövningar av andra läkemedel inom 28 dagar före den första dosen (förutom de som inte fått testläkemedlet).
7. De som har genomgått antitumörterapi, inklusive strålbehandling (förutom palliativ strålbehandling), kemoterapi, bioterapi, endokrin terapi och immunterapi inom 28 dagar före den första administreringen av läkemedlet; Individer som använder småmolekylära medel med antitumöreffekter inom 14 dagar före den första administreringen av läkemedlet eller inom 5 gånger läkemedlets halveringstid (beroende på vilket som är längre); Individer som använder växtbaserade läkemedel med antitumöreffekter inom 14 dagar före den första administreringen av läkemedlet.
8. Individer som har genomgått operation eller interventionsbehandling (exklusive tumörbiopsi, punktering etc.), eller som har oläkta sår, sår eller frakturer inom 28 dagar före den första dosen.

9. Individer som har behandlats med systemiska kortikosteroider (i en dos motsvarande >10 mg prednison/dag) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före den första dosen, eller som för närvarande tar antivirala läkemedel (såsom ribavirin, rifampin, imatinib, etc.), är registrering tillåten i följande fall:

   1. kortvarig (≤7 dagar) användning av kortikosteroider för profylax eller behandling av icke-autoimmuna allergiska sjukdomar är tillåten;
   2. Användning av topikala eller inhalerade glukokortikoider är tillåten;
   3. patienter med hepatit B som är stabila medan de får antivirala läkemedel.
10. Patienter med kliniskt symtomatiska CNS-metastaser eller dåligt kontrollerade CNS-metastaser trots behandling (patienter som har varit stabila i mer än 4 veckor med MRT/CT utan att behöva steroidläkemedel eller andra CNS-inriktade behandlingar under minst 4 veckor) kan vara berättigade till inskrivning.
11. Individer med kliniskt signifikant eller snabbt ackumulerande ascites, perikardiell och/eller pleurautgjutning.

12. En historia av allvarlig kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

    1. Evere hjärtrytm eller överledningsavvikelser, såsom ventrikulära arytmier som kräver medicinsk intervention, II-III grad atrioventrikulär blockering, etc;
    2. Enligt standarderna för New York Heart Association (NYHA), individer med grad III-IV hjärtsvikt;
    3. Nyligen genomförda kardiovaskulära händelser såsom akut kranskärlssyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke, cerebrovaskulär missbildning eller andra händelser av grad 3 eller högre under de senaste 6 månaderna före den första administreringen;
    4. Okontrollerad hypertoni trots standard antihypertensiv behandling, med blodtryck bestående över systoliskt blodtryck < 160 mmHg och diastoliskt blodtryck < 100 mmHg.
13. Nylig blödningshändelse av grad 3 eller mer inom 6 månader före första användningen av studieläkemedlet, eller som har pågående blödning > grad 2, eller hemangiom/vaskulär missbildning, eller tumörslag, tumörinvasion av ett blodkärl eller aktivt magsår, eller esofagusvaricer som av utredaren bedöms ha en betydande risk för blödning.
14. De med en historia av svår hemoptys.
15. Biverkningar från tidigare antineoplastisk behandling som inte har återhämtat sig till en CTCAE v5.0 klassificering på ≤ 1 (exklusive icke-riskfyllda toxiciteter som alopeci).
16. Patienter med okontrollerade eller allvarliga sjukdomar, inklusive men inte begränsat till ihållande eller aktiva infektioner som kräver antibiotikabehandling.

17. Patienter med aktiv eller tidigare historia av autoimmuna sjukdomar med potential för återfall (t.ex. systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmun sköldkörtelsjukdom, multipel skleros, vaskulit, glomerulonefrit, etc.) eller med hög risk (t.ex. har genomgått organtransplantation som kräver immunsuppressiv behandling) inte är berättigade till inskrivning. Anmälan är dock tillåten för ämnen med:

    1. typ 1 diabetes mellitus som stabiliseras på en fast dos insulin;
    2. autoimmun hypotyreos eller Hashimotos tyreoidit som endast kräver hormonbehandling.
18. Individer med en historia av exfoliativa hudåkommor som kräver systemisk terapi (t.ex. eksem eller atopisk dermatit) är också uteslutna.
19. Personer som är positiva för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV).
20. Personer som har aktiv hepatit B (HBV)/hepatit C (HCV) infektion är inte berättigade till inskrivning. Emellertid kan försökspersoner med en tidigare historia av hepatit C men negativt HCV-RNA vid screening inkluderas, och de som är HBsAg-positiva men har HBV-DNA <500 IE/ml eller under den nedre detektionsgränsen vid studiecentret kan också inkluderas . Patienter med primär levercancer och HBV-DNA <1000 IE/ml kan också inkluderas.
21. Manliga och kvinnliga patienter som vägrar att använda en lämplig preventivmetod, (såsom samtidig användning av spermiedödande medel, barriärpreventivmedel och/eller intrauterina preventivmedel, som beskrivs i bilaga 1) under hela studieperioden och under säkerhetsuppföljningsperioden är uteslutna.
22. Patienter med dokumenterade psykiatriska sjukdomar eller störningar som kan påverka efterlevnaden av prövningsprotokollet.
23. Patienter med maligna tumörer som kan kräva annan antitumörbehandling än prövningsläkemedlet GC001.
24. Patienter som, enligt utredarens bedömning, är olämpliga för att delta i studien, inklusive de med tumörer som omger stora kärlstrukturer såsom halspulsådern, tumörer intill kritiska neurovaskulära strukturer eller luftvägar, eller tumörer på platser som utgör en hög risk av biverkningar eller är olämpliga för intratumorala injektioner.