Fáze I klinické studie intratumorálního injekčního onkolytického viru vakcínie GC001 u pacienta s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

Aby se jednotlivci mohli zúčastnit této studie, musí splňovat následující kritéria:

1. Plně pochopte účel, povahu, metody a potenciální nepříznivé účinky studie, staňte se dobrovolníkem jako účastník a poskytněte informovaný souhlas podpisem formuláře před tím, než podstoupíte jakékoli procedury.
2. Být pacienty mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 až 75 let (včetně pacientů s hraničními hodnotami věku).
3. Pacienti s pokročilými solidními nádory, mimo jiné včetně: kolorektálního karcinomu, karcinomu plic, karcinomu vaječníků, karcinomu děložního čípku atd., kteří byli histologicky nebo cytologicky diagnostikováni a pro které buď neexistuje žádná současná standardní péče nebo standardní léčba prokázáno jako neúčinné (progrese onemocnění po léčbě nebo nesnášenlivost léčby).
4. Mít alespoň jednu extrakraniální měřitelnou lézi (stanovenou CT skenem nebo MRI provedeným ne více než 4 týdny před podpisem formuláře informovaného souhlasu), která je vhodná pro intratumorální injekci na základě kritérií RECIST v1.1.
5. Mít skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Očekává se, že přežije alespoň 3 měsíce.

7. Během 7 dnů před podáním první dávky léčby musí pacienti splňovat následující orgánové funkce a rezervu kostní dřeně:

   1. Hematologie: krevní destičky (PLT) ≥ 80 × 109/l, počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl (bez podání adjuvans jako EPO, G-CSF nebo GM-CSF v 14 dní před podáním první dávky a bez krevní transfuze po dobu alespoň 7 dní);
   2. Koagulační funkce: INR ≤ 1,2, APTT ≤ 1,2 × ULN (horní hranice normy), PT ≤ 1,2 × ULN;
   3. Jaterní funkce: celkový bilirubin ≤ 1,5
   4. × ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni s celkovým bilirubinem ≤ 3 × ULN), AST a ALT ≤ 3 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz);
   5. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce, podrobnosti viz Příloha 2);
   6. Srdeční funkce: QT interval (QTcF) ≤ 470 ms u žen a ≤ 450 ms u mužů.
8. Schopnost efektivně komunikovat se zkoušejícím a pochopit a dodržovat požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s předchozí diagnózou jakékoli jiné malignity během 5 let před první dávkou, s výjimkou malignit s nízkým rizikem metastáz a rizikem úmrtí (5leté přežití > 90 %), jako jsou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární buňky rakovina kůže, cervikální karcinom in situ a další karcinomy in situ.
2. Ženy v plodném věku, které mají pozitivní těhotenský test nebo kojící.
3. Jedinci s alergiemi (definovanými jako ≥2 lékové alergie) nebo přecitlivělostí na podobné produkty nebo pomocné látky.
4. Ti, kteří byli očkováni proti neštovicím a zaznamenali závažné systémové reakce nebo nežádoucí účinky.
5. Pacienti, kteří dříve dostávali lysozomální virus, kmenové buňky nebo produkty genové terapie.
6. Jedinci užívající jiná hodnocená léčiva nebo účastnící se klinických studií jiných léčiv během 28 dnů před první dávkou (kromě těch, kteří nedostali testovaný lék).
7. Osoby, které podstoupily protinádorovou terapii včetně radiační terapie (kromě paliativní radioterapie), chemoterapie, bioterapie, endokrinní terapie a imunoterapie během 28 dnů před prvním podáním léku; Jedinci užívající nízkomolekulární cílená činidla s protinádorovými účinky během 14 dnů před prvním podáním léku nebo během 5násobku poločasu léku (podle toho, co je delší); Osoby užívající rostlinné léky s protinádorovým účinkem do 14 dnů před prvním podáním léku.
8. Jedinci, kteří podstoupili chirurgický zákrok nebo intervenční terapii (s výjimkou biopsie nádoru, punkce atd.) nebo mají nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 28 dnů před první dávkou.

9. Jedinci, kteří byli během 28 dnů před první dávkou léčeni systémovými kortikosteroidy (v dávce ekvivalentní >10 mg prednisonu/den) nebo jinými imunosupresivními léky nebo kteří v současné době užívají antivirotika (jako je ribavirin, rifampin, imatinib, atd.), registrace je povolena v následujících případech:

   1. je povoleno krátkodobé (≤7 dní) užívání kortikosteroidů k ​​profylaxi nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění;
   2. je povoleno použití topických topických nebo inhalačních glukokortikoidů;
   3. pacientů s hepatitidou B, kteří jsou stabilní při užívání antivirotik.
10. Pacienti s klinicky symptomatickými metastázami do CNS nebo špatně kontrolovanými metastázami do CNS navzdory léčbě (pacienti, kteří byli stabilní déle než 4 týdny pomocí MRI/CT, ​​aniž by vyžadovali steroidní léky nebo jinou léčbu cílenou na CNS po dobu alespoň 4 týdnů) mohou být způsobilí k zařazení.
11. Jedinci s klinicky významným nebo rychle se hromadícím ascitem, perikardiálním a/nebo pleurálním výpotkem.

12. Těžké kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

    1. někdy abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující lékařskou intervenci, atrioventrikulární blokáda II-III stupně atd.;
    2. Podle standardů New York Heart Association (NYHA) jedinci se stupněm III-IV srdečního selhání;
    3. Nedávné kardiovaskulární příhody, jako je akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, mrtvice, cerebrovaskulární malformace nebo jiné příhody stupně 3 nebo vyšší během posledních 6 měsíců před prvním podáním;
    4. Nekontrolovaná hypertenze navzdory standardní antihypertenzní léčbě s krevním tlakem trvale nad systolickým krevním tlakem < 160 mmHg a diastolickým krevním tlakem < 100 mmHg.
13. Nedávná krvácivá příhoda 3. nebo vyššího stupně během 6 měsíců před prvním použitím studovaného léku nebo kteří mají současné krvácení > 2. stupně, hemangiom/vaskulární malformaci nebo nádorovou mrtvici, nádorovou invazi do krevní cévy nebo aktivní peptický vřed, nebo jícnové varixy, které zkoušející usoudil, že mají významné riziko krvácení.
14. Ti, kteří mají v anamnéze těžkou hemoptýzu.
15. Nežádoucí účinky z předchozí antineoplastické léčby, které se nezlepšily na stupeň CTCAE v5.0 hodnocení ≤ 1 (s výjimkou nerizikových toxicit, jako je alopecie).
16. Pacienti s nekontrolovanými nebo závažnými onemocněními, včetně, ale bez omezení na ně, přetrvávajících nebo aktivních infekcí vyžadujících antibiotickou léčbu.

17. Jedinci s aktivní nebo předchozí anamnézou autoimunitních onemocnění s potenciálem pro recidivu (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida atd.) nebo s vysokým rizikem (např. podstoupili transplantaci orgánů vyžadující imunosupresivní léčbu) nejsou způsobilí pro zařazení. Zápis je však povolen pro předměty s:

    1. diabetes mellitus 1. typu, který je stabilizován na fixní dávce inzulínu;
    2. autoimunitní hypotyreóza nebo Hashimotova tyreoiditida, která vyžaduje pouze hormonální substituční léčbu.
18. Jedinci s anamnézou exfoliativních kožních onemocnění vyžadujících systémovou léčbu (např. ekzém nebo atopická dermatitida) jsou také vyloučeni.
19. Osoby, které jsou pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
20. Osoby s aktivní hepatitidou B (HBV)/hepatitidou C (HCV) nejsou způsobilé k zápisu. Mohou však být zařazeni jedinci s předchozí anamnézou hepatitidy C, ale negativní HCV RNA při screeningu, a ti, kteří jsou HBsAg pozitivní, ale mají HBV DNA <500 IU/ml nebo pod spodním limitem detekce ve studijním centru, mohou být také zařazeni. . Mohou být také zahrnuti jedinci s primární rakovinou jater a HBV DNA <1000 IU/ml.
21. Pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří odmítají používat vhodnou metodu antikoncepce (jako je současné použití spermicidů, bariérové ​​antikoncepce a/nebo intrauterinní antikoncepce, jak je uvedeno v příloze 1) během období studie a během období sledování bezpečnosti jsou vyloučeny.
22. Pacienti s dokumentovanými psychiatrickými onemocněními nebo poruchami, které mohou ovlivnit dodržování zkušebního protokolu.
23. Pacienti s maligními nádory, které mohou vyžadovat protinádorovou léčbu jinou než hodnocený lék GC001.
24. Pacienti, kteří podle zkoušejícího nejsou vhodní pro účast ve studii, včetně pacientů s nádory obklopujícími hlavní vaskulární struktury, jako jsou krční tepny, nádory sousedící s kritickými neurovaskulárními strukturami nebo dýchací cesty, nebo nádory v místech, která představují vysoké riziko nežádoucích účinků nebo jsou nevhodné pro intratumorální injekce.