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使用褪黑激素预防住院患者的谵妄 (RESTORE)

2025年1月11日 更新者：Dr. Abdullah Al Alawi、Sultan Qaboos University

褪黑素与安慰剂预防住院患者谵妄的随机、双盲研究

住院老年人中谵妄的患病率很高，且发病率和死亡率显着相关，这强调了有效预防策略的必要性。 有限的试验探索了褪黑激素在预防普通内科病房患者发生谵妄方面的潜力。 此前有关褪黑激素在病房中预防作用的试验存在局限性，需要采用更大样本量的稳健、双盲、安慰剂对照设计。 这项褪黑激素与安慰剂的随机、双盲研究旨在研究褪黑激素（一种调节睡眠-觉醒周期的神经激素）在预防 65 岁或以上住院患者发生谵妄方面的功效。 鉴于该人群中谵妄的患病率很高及其与不良后果的相关性，该研究旨在为有效的预防策略提供宝贵的见解。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

背景：

------------------- 谵妄是一种神经精神综合征，表现为急性意识改变、认知障碍和注意力不集中，病程波动。 谵妄可以表现为活动过度、活动减退或混合，这给识别带来了挑战，特别是在老年人中。 最近的系统评价显示，大约 50% 的 65 岁或以上住院患者存在这种症状，其中 15-25% 的人在重大选择性手术后出现谵妄，而在需要机械通气支持的重症监护病房中，高达 80% 的人出现谵妄。 各种可改变和不可改变的风险因素都会导致谵妄，强调需要采取适当的干预措施来降低风险。

老年人出现谵妄与健康状况不佳有关。 一项荟萃分析表明，22 个月的随访中，与死亡风险增加存在显着相关性（风险比为 1.95）。 与其他几种疾病不同，谵妄相关的死亡率在过去三十年中并未下降。 谵妄还与住院时间延长、医院相关并发症增加、再入院率增加以及功能和认知能力更显着下降有关，可能导致痴呆症的发展。 这些负面后果波及患者及其家人，导致医疗成本上升，给个人和医疗系统带来沉重负担。 考虑到谵妄可能带来的破坏性后果，包括功能恢复延迟、住院时间延长和死亡率升高，对住院患者进行谵妄的仔细评估和治疗至关重要。 预防在减少谵妄发作的发生率和严重程度方面发挥着关键作用，重点是识别和尽量减少影响因素。

住院患者谵妄管理的重点主要涉及非药物干预，包括早期活动、控制镇静药物的使用以及实施提高睡眠质量的措施。 尽管进行了广泛的药物干预，但尚未出现明确的优势。 氟哌啶醇是一种典型的第一代抗精神病药物，已针对谵妄治疗进行了深入研究，但支持其疗效的证据仍然有限。 与安慰剂相比，其给药未能显示出在谵妄发生率、死亡率或住院时间方面的显着优势。 虽然奥氮平和喹硫平是潜在的药物替代品，但它们与代谢异常和 QTc 延长等不良事件的相关性引起了人们的关注。 由于这种风险状况以及缺乏实质性证据支持其预防和/或治疗谵妄的有效性，这些第二代抗精神病药尚未获得广泛的临床应用。

尽管睡眠-觉醒周期改变并不是谵妄的诊断标准，但睡眠剥夺和谵妄在流行病学、生化和解剖学方面有许多相似之处。 近 75% 的谵妄患者存在睡眠障碍，而睡眠质量是某些谵妄筛查工具不可或缺的一部分。 因此，出现了这样的假设：预防或治疗睡眠异常可能会影响谵妄。 褪黑激素是一种神经激素，主要由松果体在夜间产生，可改善睡眠质量，外源给药时具有催眠作用。 研究表明，谵妄患者的褪黑激素昼夜节律受到干扰。 褪黑激素剂量超过 0.5 毫克/天具有促进睡眠的作用，有助于重置睡眠-觉醒周期。 与谷胱甘肽和生育酚相比，褪黑激素的作用包括清除羟基和中和过氧自由基，从而减少细胞损伤。 由于其抗氧化特性，褪黑激素可以提供神经保护作用，并可能降低神经退行性疾病的风险。 因此，在谵妄治疗中使用褪黑激素可以解决昼夜节律紊乱问题，并影响谵妄发展中各种假设的途径。

一项系统回顾和荟萃分析评估了褪黑激素受体激动剂（MMRA）对老年患者术后谵妄（POD）的预防作用。 分析 11 项随机对照试验，共 1,558 名患者，结果显示，与安慰剂组相比，MMRA 组 POD 发生率显着降低（风险比 = 0.70，95% 置信区间：0.51-0.97， p< 0.05，I2 = 59%）。 亚组分析表明，中等质量证据支持褪黑素显着降低 POD 发生率，而雷美替胺和色氨酸则没有显着影响。 另一项系统回顾和荟萃分析旨在确定褪黑激素对重症监护病房谵妄的预防作用，其中包括六项随机对照试验（n = 2374 名患者）。 总体分析显示，重症监护病房 (ICU) 患者的谵妄发生率没有显着降低。 然而，在亚组分析中，褪黑激素有效减少谵妄，特别是在心血管监护病房住院的患者。 次要结局，包括全因死亡率、ICU 住院时间和住院时间，在褪黑激素组和安慰剂组之间没有表现出显着差异。

最近的一项系统回顾和荟萃分析得出结论，使用褪黑激素和雷美替胺可能会减少谵妄的持续时间和强度，同时减少对救援药物的需求。 然而，没有明确的证据表明服用褪黑激素或雷美替胺可改善住院时间或机械通气 (MV) 持续时间。 值得注意的是，没有发现任何安全问题，表明褪黑激素和雷美替胺均具有明显的安全性。 重要的是要承认，由于大多数纳入的研究具有高度异质性（I2 80%）和显着的高偏倚风险，因此应谨慎解释本系统评价和荟萃分析的结果。 在一项由 497 名急性失代偿性心力衰竭患者组成的随机对照试验中，每天服用 3 毫克褪黑素，持续 7 天，结果表明，与安慰剂组相比，褪黑素组谵妄的发生率显着降低组（27.0% vs. 36.9%， P = 0.021）。 安全性评估显示两组横纹肌溶解和肝功能异常的发生率相当。

大多数评估褪黑激素预防谵妄作用的试验都是在重症监护室或外科病房进行的。 涉及内科病房住院患者的试验很少。

在安大略省伦敦的一家三级护理中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，涉及 145 名通过急诊科入住内科病房的 65 岁或以上老人。 参与者被随机分配每晚接受 0.5 毫克褪黑激素或安慰剂，持续 14 天或直至出院。 研究显示，干预组发生谵妄的风险较低（12.0% vs. 31.0%， p = 0.014）。 另一项随机临床试验涉及 65 岁或以上的住院患者（n = 36 人接受褪黑激素治疗，33 人接受安慰剂治疗），服用 3 毫克褪黑激素。 研究得出结论，每晚使用 3 毫克褪黑激素并不能降低谵妄的发生率。 总体而言，这项针对内科病房住院患者进行的试验存在局限性，包括样本量小、药物剂量变化以及缺乏对与谵妄相关的医疗保健结果的评估。

理由：

--------------- 住院老年人中谵妄的患病率很高，且发病率和死亡率显着，凸显了有效预防策略的必要性。 尽管对药物干预进行了广泛的探索，但目前的证据缺乏明确的优势，广泛使用的抗精神病药物也引起了担忧。 认识到睡眠障碍和谵妄之间的联系后，褪黑激素（一种调节睡眠-觉醒周期的神经激素）成为一种有前景的药物。 之前的研究显示了不同的结果，其中一些表明对术后谵妄有预防作用，而另一些则表明对重症监护病房的谵妄发生率没有显着影响。 重要的是，有限的试验探索了褪黑激素预防普通内科病房患者发生谵妄的潜力，而之前关于褪黑激素在内科病房预防作用的试验也存在局限性，因此需要采用更大样本量的稳健、双盲、安慰剂对照设计。

研究目的：

-------------------------- 本研究旨在调查褪黑激素（一种调节睡眠-觉醒周期的神经激素）在医学上预防谵妄的功效。 65 岁或以上的住院患者。 鉴于这一人群中谵妄的患病率很高，而且

研究类型

介入性

注册 (估计的)

240

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 阿曼
      • Muscat、阿曼、123
        • 招聘中
        • Sultan Qaboos University Hospital
        • 接触：
        • 接触：
      • Muscat、阿曼、123
        • 尚未招聘
        • Sultan Qaboos University Hospital
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Abdullah MOHAMMED Al Alawi, FRACP
        • 副研究员：
          • Juhaina S Al-Maqbali, MSc
        • 副研究员：
          • Khalfan Al-Zeedy, FACP
        • 副研究员：
          • Raja Al Farsi, MD
        • 副研究员：
          • Salim Al Busaidi, MD
        • 副研究员：
          • Aisha ALHURAIZI, MD
        • 副研究员：
          • Sara Al Rasbi, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 65岁或以上的病人在普通内科病房的护理下急性入院

排除标准：

  • 患者入住病房，但满足血管加压药或无创通气的要求。
  • 患者紧急入住 ICU 或 HDU。
  • 失语症患者。
  • 有语言障碍的患者。
  • 随机分组时已服用褪黑激素或雷美替胺。
  • 随机分组时出现谵妄。
  • 如果由于胃肠道疾病而禁忌肠内药物。
  • 如果由于没有鼻胃管而不允许肠内药物。 ALT 或 AST（肝功能测试）> 正常上限的 3 倍。
  • 服用强效 CYP1A2 抑制剂（即：氟伏沙明和维洛嗪）的患者 (21, 22)。
  • 经常饮酒或患有酒精戒断综合征的患者 (22)。
  • 受试者或代理人无法在入院 24 小时内提供知情同意书。
  • 患有以下自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮）的患者。 (23, 24)

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：褪黑激素 5 毫克/天

干预组1：褪黑激素5mg/天

  • 研究药物将于每天 20:00 - 22:00 给予，从入组之日开始，直至出院、死亡，或长达 5 天，因为大多数住院患者在入院最初几天内出现谵妄的风险很高。（ 20）
  • 研究药物将通过口腔给药，或者如果需要，通过饲管给药，然后用 20mL 水冲洗。
药品：干预1
褪黑激素 5 毫克/天
实验性的：褪黑激素 8 毫克/天

干预组2：研究药物将在每天20:00-22:00给予，从入组当天开始直至出院、死亡，或长达5天，因为大多数住院患者在最初几天内谵妄的风险很大入学。(20)

• 研究药物将通过口腔给予，或者如果需要，通过饲管给予，然后用20mL 水冲洗。
药品：干预2
褪黑激素 8 毫克/天
安慰剂比较：安慰剂
  • 研究药物将于每天 20:00 - 22:00 给予，从入组之日开始，直至出院、死亡，或长达 5 天，因为大多数住院患者在入院最初几天内出现谵妄的风险很高。 (20)
  • 研究药物将通过口腔给药，或者如果需要，通过饲管给药，然后用 20mL 水冲洗。
其他：控制
安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
谵妄发生率
大体时间：5天
使用 3 分钟诊断混乱评估方法 (3D-CAM) 评估住院期间谵妄发生率。
5天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
谵妄发作时间
大体时间：5天
从入院到首次诊断出谵妄的时间以入院后数小时或数天为单位，并在住院的前 5 天内每天进行评估。 deleiriun 的开发情况将由训练有素的研究评估员使用 3D-CAM 工具每天进行评估。
5天
住院期间谵妄持续时间
大体时间：5天
使用 3 分钟诊断混乱评估方法 (3D-CAM) 以小时或天为单位记录患者在住院期间处于谵妄状态的总时间。 在住院的前 5 天期间，每天评估该持续时间。
5天
睡眠模式和夜间觉醒
大体时间：5天
睡眠质量，包括夜间醒来和睡眠中断的次数，是通过患者自我报告、护理记录或护理人员提供的信息进行评估的。 夜间觉醒情况通过每晚发生的次数进行量化，并由训练有素的研究助理在住院的前 5 天期间每晚进行评估。
5天
使用身体束缚的日子。
大体时间：5天
住院期间使用身体约束的天数根据医院记录和工作人员文件以天为单位进行记录，并针对前 5 天进行评估。
5天
• 住院期间急救药物的数量。
大体时间：5天
记录用于控制谵妄症状的救援药物（例如抗精神病药物）的数量。这是在住院的前 5 天进行评估。
5天
住院时间 (LOS)。
大体时间：整个住院期间（最长 24 周）
从入院到出院的总住院时间以天为单位记录，并在住院结束时进行评估。
整个住院期间（最长 24 周）
需要转移到高度依赖病房 (HDU) 或 ICU
大体时间：整个住院期间（最长 24 周）
患者在住院期间是否需要转移到 HDU 或 ICU 被记录为二元变量（是/否），并记录转移原因。 在住院期间不断评估这一点。
整个住院期间（最长 24 周）
住院患者全因死亡率。
大体时间：整个住院期间（最长 24 周）
住院患者全因死亡率：住院期间发生的死亡率，无论何种原因，均从医院记录中记录为二元变量（是/否），并在整个住院期间进行评估。
整个住院期间（最长 24 周）
28 天全因死亡率
大体时间：出院后28天内
入院 28 天内发生的死亡，无论何种原因，均从随访记录中记录为二元变量（是/否），并在出院后 28 天内进行评估
出院后28天内
28 天全因死亡率
大体时间：出院后28天。
根据随访记录将患者是否在出院 28 天内重新入院记录为二元变量（是/否），并在出院后 28 天内进行评估。
出院后28天。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Sultan Qaboos University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年9月30日

初级完成 (估计的)

2025年3月1日

研究完成 (估计的)

2025年6月1日

研究注册日期

首次提交

2024年7月10日

首先提交符合 QC 标准的

2024年7月16日

首次发布 (实际的)

2024年7月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年3月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年1月11日

最后验证

2025年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • Sultan Qaboos University

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

经合理要求后，将向研究人员提供去识别化的 IPD。 有兴趣的研究人员应联系研究 PI alalawi2@squ.edu.om 并提供一份简短的提案，详细说明数据的预期用途。 请求将由主要研究团队审核，批准后将授予访问权限。 数据将通过安全的数据共享平台共享。

IPD 共享时间框架

数据分析完成后

IPD 共享访问标准

经合理要求后，将向研究人员提供去识别化的 IPD

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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