O uso de melatonina para prevenção de delírio em pacientes hospitalizados clinicamente (RESTORE)

Fundo:

------------------- Delirium, uma síndrome neuropsiquiátrica, manifesta-se de forma aguda com alteração da consciência, comprometimento cognitivo e desatenção, apresentando um curso flutuante. O delirium pode se apresentar como hiperativo, hipoativo ou misto, dificultando a identificação, principalmente em idosos. Revisões sistemáticas recentes revelam sua presença em aproximadamente 50% dos indivíduos hospitalizados com 65 anos ou mais, com 15-25% desenvolvendo delirium após grandes cirurgias eletivas e até 80% em unidades de terapia intensiva que necessitam de suporte ventilatório mecânico. Vários fatores de risco modificáveis ​​e não modificáveis ​​contribuem para o delirium, enfatizando a necessidade de intervenções apropriadas para reduzir o risco.

A presença de delirium em idosos tem sido associada a maus resultados de saúde. Uma meta-análise demonstrou uma associação significativa com o aumento do risco de mortalidade num seguimento de 22 meses (taxa de risco de 1,95). Ao contrário de várias outras condições médicas, a mortalidade associada ao delirium não diminuiu nas últimas três décadas. O delirium também está ligado a internações hospitalares prolongadas, ao aumento de complicações hospitalares, ao aumento das taxas de readmissão e a um declínio mais significativo nas capacidades funcionais e cognitivas, levando potencialmente ao desenvolvimento de demência. Estas consequências negativas estendem-se aos pacientes e às suas famílias, contribuindo para o aumento dos custos dos cuidados de saúde e impondo um fardo substancial aos indivíduos e ao sistema de saúde. Dadas as consequências potencialmente devastadoras, incluindo atraso na recuperação funcional, internações hospitalares prolongadas e taxas de mortalidade mais elevadas, a avaliação cuidadosa e o tratamento do delirium são cruciais entre os pacientes hospitalizados. A prevenção desempenha um papel fundamental na redução da incidência e gravidade dos episódios de delirium, com foco na identificação e minimização dos fatores contribuintes.

O foco central do manejo do delirium entre pacientes hospitalizados envolve principalmente intervenções não farmacológicas, incluindo mobilização precoce, uso controlado de medicamentos sedativos e implementação de medidas para melhorar a qualidade do sono. Apesar das extensas intervenções farmacológicas, não surgiram vantagens definitivas. O haloperidol, um antipsicótico prototípico de primeira geração, foi exaustivamente estudado para o tratamento do delirium, mas as evidências que apoiam a sua eficácia permanecem limitadas. Sua administração não conseguiu demonstrar vantagens significativas em relação à incidência de delirium, mortalidade ou tempo de internação hospitalar em comparação com um placebo. Embora a olanzapina e a quetiapina representem potenciais alternativas farmacológicas, a sua associação com acontecimentos adversos, incluindo anomalias metabólicas e prolongamento do intervalo QTc, levanta preocupações. Devido a este perfil de risco e à falta de evidências substanciais que apoiem a sua eficácia na prevenção e/ou tratamento do delirium, estes antipsicóticos de segunda geração não ganharam uma adoção clínica generalizada.

Embora um ciclo sono-vigília alterado não seja um critério diagnóstico para delirium, a privação de sono e o delirium compartilham muitas semelhanças epidemiológicas, bioquímicas e anatômicas. Quase 75% dos pacientes com delirium apresentam distúrbios do sono, e a qualidade do sono é parte integrante de certas ferramentas de triagem de delirium. Conseqüentemente, surge a hipótese de que prevenir ou tratar anormalidades do sono poderia impactar o delirium. A melatonina, um neuro-hormônio produzido principalmente pela glândula pineal à noite, melhora a qualidade do sono e tem efeitos hipnóticos quando administrada exogenamente. Estudos demonstraram que o ritmo circadiano da melatonina é perturbado em pacientes com delirium. Doses de melatonina superiores a 0,5 mg/dia apresentam efeitos promotores do sono, facilitando a redefinição do ciclo sono-vigília. Comparável à glutationa e ao tocoferol, o impacto da melatonina envolve a eliminação da hidroxila e a neutralização dos radicais peroxila, reduzindo assim o dano celular. Devido às suas propriedades antioxidantes, a melatonina pode oferecer efeitos neuroprotetores e potencialmente diminuir o risco de doenças neurodegenerativas. A utilização da melatonina no tratamento do delirium poderia, portanto, abordar os distúrbios do ritmo circadiano e impactar várias vias hipotéticas no desenvolvimento do delirium.

Uma revisão sistemática e meta-análise avaliaram o efeito profilático dos agonistas dos receptores de melatonina (MMRAs) no delirium pós-operatório (DPO) em pacientes idosos. Analisando 11 ensaios clínicos randomizados com um total de 1.558 pacientes, os resultados revelaram que o grupo MMRA exibiu uma ocorrência significativamente menor de DPO em comparação ao grupo placebo (taxa de risco = 0,70, intervalo de confiança de 95%: 0,51-0,97, p< 0,05, I2 = 59%). A análise de subgrupo indicou que a melatonina reduziu significativamente a ocorrência de DPO, apoiada por evidências de qualidade moderada, enquanto o ramelteon e o triptofano não mostraram impacto significativo. Outra revisão sistemática e metanálise foi realizada para determinar o efeito preventivo da melatonina no delirium na unidade de terapia intensiva, incluindo seis ECRs (n=2.374 pacientes). A análise geral não revelou redução significativa na incidência de delirium entre pacientes da unidade de terapia intensiva (UTI). No entanto, numa análise de subgrupo, a melatonina reduziu eficazmente o delirium, especificamente em pacientes internados em unidade de cuidados cardiovasculares. Os desfechos secundários, incluindo mortalidade por todas as causas, tempo de permanência na UTI e internação hospitalar, não exibiram diferenças significativas entre os grupos de melatonina e placebo.

Uma recente revisão sistemática e metanálise concluiu que o uso de melatonina e ramelteon pode diminuir a duração e a intensidade do delirium, ao mesmo tempo que reduz a necessidade de medicamentos de resgate. No entanto, não há evidências claras de melhora no tempo de internação hospitalar ou na duração da ventilação mecânica (VM) com a administração de melatonina ou ramelteon. Notavelmente, não foram identificadas preocupações de segurança, indicando a aparente segurança da melatonina e do ramelteon. É crucial reconhecer que os resultados desta revisão sistemática e metanálise devem ser interpretados com cautela devido à alta heterogeneidade (I2 80%) e a um alto risco significativo de viés na maioria dos estudos incluídos. Num ensaio clínico randomizado compreendendo 497 pacientes internados com insuficiência cardíaca aguda descompensada, a administração de melatonina na dose de 3 mg/dia durante 7 dias demonstrou uma redução significativa na incidência de delirium no grupo da melatonina em comparação com o grupo placebo. grupo (27,0% vs. 36,9%, P = 0,021). Avaliações de segurança revelaram ocorrências comparáveis ​​de rabdomiólise e função hepática anormal em ambos os grupos.

A maioria dos ensaios que avaliaram o papel da melatonina na prevenção do delirium foram realizados em ambientes de terapia intensiva ou enfermarias cirúrgicas. Existem muito poucos ensaios envolvendo pacientes hospitalizados em enfermarias médicas.

Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em um centro de atendimento terciário de Londres, Ontário, envolvendo 145 indivíduos com 65 anos ou mais, internados no pronto-socorro em enfermarias médicas. Os participantes foram randomizados para receber 0,5 mg de melatonina ou placebo todas as noites durante 14 dias ou até a alta. O estudo mostrou menor risco de delirium no grupo de intervenção (12,0% vs. 31,0%, p = 0,014). Outro ensaio clínico randomizado envolvendo indivíduos hospitalizados com 65 anos ou mais (n = 36 receberam melatonina, 33 receberam placebo) administrou 3 mg de melatonina. O estudo concluiu que o uso noturno de 3 mg de melatonina não reduziu a incidência de delirium. No geral, o estudo realizado em pacientes hospitalizados – em enfermarias médicas – teve limitações, incluindo amostras pequenas, variações nas doses de medicamentos e falta de avaliação sobre os resultados de saúde associados ao delirium.

Justificativa:

--------------- A alta prevalência de delirium em idosos hospitalizados, com significativa morbimortalidade associada, destaca a necessidade de estratégias de prevenção eficazes. Apesar da extensa exploração de intervenções farmacológicas, as evidências atuais carecem de vantagens definitivas e os antipsicóticos amplamente utilizados apresentam preocupações. Reconhecendo a ligação entre distúrbios do sono e delírio, a melatonina, um neuro-hormônio que regula o ciclo sono-vigília, surge como um medicamento promissor. Estudos anteriores demonstraram resultados mistos, com alguns indicando um efeito profilático no delirium pós-operatório, enquanto outros não mostram impacto significativo na incidência de delirium em unidades de terapia intensiva. É importante ressaltar que ensaios limitados exploraram o potencial da melatonina na prevenção do delirium entre pacientes internados em enfermarias médicas gerais, e ensaios anteriores sobre o papel preventivo da melatonina em enfermarias médicas tiveram limitações, necessitando de um projeto robusto, duplo-cego e controlado por placebo, com um tamanho de amostra maior.

Objetivo do estudo:

-------------------------- Este estudo tem como objetivo investigar a eficácia da melatonina, um neuro-hormônio que regula o ciclo sono-vigília, na prevenção do delirium entre médicos pacientes hospitalizados com 65 anos ou mais. Dada a elevada prevalência de delirium nesta população e a sua