Zastosowanie melatoniny w zapobieganiu delirium u pacjentów hospitalizowanych medycznie (RESTORE)

Tło:

------------------- Majaczenie, zespół neuropsychiatryczny, objawia się ostro zmianą świadomości, zaburzeniami funkcji poznawczych i brakiem uwagi, a jego przebieg jest zmienny. Majaczenie może występować jako nadpobudliwe, hipoaktywne lub mieszane, co stwarza trudności w identyfikacji, zwłaszcza u osób starszych. Ostatnie przeglądy systematyczne ujawniają jego obecność u około 50% hospitalizowanych osób w wieku 65 lat i starszych, przy czym u 15–25% delirium rozwija się po dużych planowych operacjach i do 80% na oddziałach intensywnej terapii wymagających mechanicznego wspomagania wentylacji. Do delirium przyczyniają się różne modyfikowalne i niemodyfikowalne czynniki ryzyka, co podkreśla potrzebę odpowiednich interwencji w celu zmniejszenia ryzyka.

Obecność delirium u osób starszych wiąże się ze złymi wynikami zdrowotnymi. Metaanaliza wykazała istotny związek ze zwiększonym ryzykiem zgonu w ciągu 22 miesięcy obserwacji (współczynnik ryzyka 1,95). W przeciwieństwie do kilku innych schorzeń, śmiertelność związana z delirium nie spadła w ciągu ostatnich trzech dekad. Majaczenie wiąże się również z dłuższymi pobytami w szpitalu, zwiększoną liczbą powikłań szpitalnych, zwiększoną częstością ponownych hospitalizacji oraz poważniejszym spadkiem zdolności funkcjonalnych i poznawczych, co może prowadzić do rozwoju demencji. Te negatywne konsekwencje rozciągają się na pacjentów i ich rodziny, przyczyniając się do eskalacji kosztów opieki zdrowotnej i nakładania znacznych obciążeń na poszczególne osoby i system opieki zdrowotnej. Biorąc pod uwagę potencjalnie wyniszczające konsekwencje, w tym opóźniony powrót do zdrowia funkcjonalnego, dłuższe pobyty w szpitalu i wyższą śmiertelność, wśród hospitalizowanych pacjentów kluczowa jest dokładna ocena i leczenie majaczenia. Zapobieganie odgrywa kluczową rolę w zmniejszaniu częstości występowania i nasilenia epizodów majaczenia, koncentrując się na identyfikacji i minimalizowaniu czynników je wywołujących.

Głównym celem leczenia majaczenia wśród hospitalizowanych pacjentów są przede wszystkim interwencje niefarmakologiczne, w tym wczesna mobilizacja, kontrolowane stosowanie leków uspokajających i wdrażanie środków poprawiających jakość snu. Pomimo szeroko zakrojonych interwencji farmakologicznych nie zaobserwowano żadnych ostatecznych korzyści. Haloperidol, prototypowy lek przeciwpsychotyczny pierwszej generacji, został dokładnie zbadany pod kątem leczenia majaczenia, jednak dowody potwierdzające jego skuteczność są ograniczone. Jego podawanie nie wykazało znaczących korzyści w zakresie częstości występowania delirium, śmiertelności lub długości pobytu w szpitalu w porównaniu z placebo. Chociaż olanzapina i kwetiapina stanowią potencjalne alternatywy farmakologiczne, ich związek z działaniami niepożądanymi, w tym zaburzeniami metabolicznymi i wydłużeniem odstępu QTc, budzi obawy. Ze względu na ten profil ryzyka i brak istotnych dowodów potwierdzających ich skuteczność w zapobieganiu i/lub leczeniu majaczenia, te leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji nie zyskały szerokiego zastosowania klinicznego.

Chociaż zmieniony cykl snu i czuwania nie jest kryterium diagnostycznym majaczenia, brak snu i majaczenie mają wiele podobieństw epidemiologicznych, biochemicznych i anatomicznych. Prawie 75% pacjentów z majaczeniem ma zaburzenia snu, a jakość snu jest integralną częścią niektórych narzędzi do badania majaczenia. Stąd wyłania się hipoteza, że ​​zapobieganie lub leczenie zaburzeń snu może mieć wpływ na delirium. Melatonina, neurohormon wytwarzany głównie w nocy przez szyszynkę, poprawia jakość snu i podawana z zewnątrz ma działanie nasenne. Badania wykazały, że u pacjentów z majaczeniem rytm dobowy melatoniny jest zaburzony. Melatonina w dawkach przekraczających 0,5 mg/dobę wykazuje działanie ułatwiające zasypianie, ułatwiając resetowanie cyklu sen-czuwanie. W porównaniu z glutationem i tokoferolem, działanie melatoniny polega na usuwaniu rodników hydroksylowych i neutralizowaniu rodników nadtlenkowych, zmniejszając w ten sposób uszkodzenia komórek. Ze względu na swoje właściwości przeciwutleniające melatonina może wykazywać działanie neuroprotekcyjne i potencjalnie zmniejszać ryzyko chorób neurodegeneracyjnych. Wykorzystanie melatoniny w leczeniu delirium mogłoby zatem zaradzić zakłóceniom rytmu dobowego i wpłynąć na różne hipotetyczne ścieżki rozwoju delirium.

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie oceniano profilaktyczny wpływ agonistów receptora melatoniny (MMRA) na majaczenie pooperacyjne (POD) u pacjentów w podeszłym wieku. Analizując 11 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, w których wzięło udział łącznie 1558 pacjentów, wyniki wykazały, że w grupie otrzymującej MMRA występowało istotnie rzadziej POD w porównaniu z grupą placebo (współczynnik ryzyka = 0,70, 95% przedział ufności: 0,51–0,97, p< 0,05, I2 = 59%). Analiza podgrup wykazała, że ​​melatonina znacząco zmniejszała występowanie POD, co potwierdzają dowody średniej jakości, podczas gdy ramelteon i tryptofan nie wykazały znaczącego wpływu. Przeprowadzono kolejny przegląd systematyczny i metaanalizę w celu określenia profilaktycznego wpływu melatoniny na majaczenie na oddziałach intensywnej terapii, w tym sześć RCT (n=2374 pacjentów). Ogólna analiza nie wykazała istotnego zmniejszenia częstości występowania delirium wśród pacjentów oddziałów intensywnej terapii (OIOM). Jednakże w analizie podgrup melatonina skutecznie zmniejszała delirium, szczególnie u pacjentów przyjętych na oddział kardiologiczny. Drugorzędne wyniki, w tym śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, długość pobytu na OIOM-ie i pobyt w szpitalu, nie wykazały znaczących różnic pomiędzy grupami otrzymującymi melatoninę i placebo.

Z niedawnego przeglądu systematycznego i metaanalizy wynika, że ​​stosowanie melatoniny i ramelteonu może skrócić czas trwania i intensywność majaczenia, jednocześnie zmniejszając zapotrzebowanie na leki doraźne. Nie ma jednak jednoznacznych dowodów na poprawę długości pobytu w szpitalu lub czasu trwania wentylacji mechanicznej (MV) po podaniu melatoniny lub ramelteonu. Warto zauważyć, że nie stwierdzono żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa, co wskazuje na pozorne bezpieczeństwo zarówno melatoniny, jak i ramelteonu. Należy podkreślić, że wyniki tego przeglądu systematycznego i metaanalizy należy interpretować ostrożnie ze względu na dużą heterogeniczność (I2 80%) i znacząco wysokie ryzyko błędu systematycznego w większości uwzględnionych badań. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu obejmującym 497 pacjentów przyjętych z powodu ostrej niewyrównanej niewydolności serca, podawanie melatoniny w dawce 3 mg/dobę przez 7 dni wykazało istotne zmniejszenie częstości występowania majaczenia w grupie melatoniny w porównaniu z grupą placebo. grupa (27,0% vs. 36,9%, P = 0,021). Ocena bezpieczeństwa wykazała porównywalne występowanie rabdomiolizy i zaburzeń czynności wątroby w obu grupach.

Większość badań oceniających rolę melatoniny w zapobieganiu majaczeniu przeprowadzono na oddziałach intensywnej terapii lub oddziałach chirurgicznych. Niewiele jest badań z udziałem pacjentów hospitalizowanych na oddziałach medycznych.

W ośrodku opieki trzeciego stopnia w Londynie w Ontario przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo, w którym wzięło udział 145 osób w wieku 65 lat lub starszych przyjętych na oddziały ratunkowe za pośrednictwem oddziału ratunkowego. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 0,5 mg melatoniny lub placebo co noc przez 14 dni lub do wypisu ze szpitala. Badanie wykazało mniejsze ryzyko majaczenia w grupie interwencyjnej (12,0% vs. 31,0%, p = 0,014). W innym randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem hospitalizowanych osób w wieku 65 lat i starszych (n=36 otrzymywało melatoninę, 33 otrzymywało placebo) podawano 3 mg melatoniny. W badaniu stwierdzono, że nocne stosowanie 3 mg melatoniny nie zmniejsza częstości występowania majaczenia. Ogólnie rzecz biorąc, badanie przeprowadzone na pacjentach hospitalizowanych na oddziałach medycznych miało ograniczenia, w tym małą wielkość próby, różnice w dawkach leków oraz brak oceny wyników leczenia związanych z majaczeniem.

Racjonalne uzasadnienie:

--------------- Wysoka częstość występowania majaczenia u hospitalizowanych osób starszych, związana ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością, podkreśla potrzebę opracowania skutecznych strategii zapobiegawczych. Pomimo szeroko zakrojonych badań nad interwencjami farmakologicznymi, obecnie dostępne dowody nie dostarczają ostatecznych korzyści, a powszechnie stosowane leki przeciwpsychotyczne budzą wątpliwości. Uznając związek między zaburzeniami snu a majaczeniem, melatonina, neurohormon regulujący cykl snu i czuwania, okazuje się obiecującym lekiem. Poprzednie badania wykazały mieszane wyniki, niektóre wskazywały na profilaktyczny wpływ na majaczenie pooperacyjne, podczas gdy inne nie wykazały znaczącego wpływu na częstość występowania majaczenia na oddziałach intensywnej terapii. Co ważne, w ograniczonych badaniach oceniano potencjał melatoniny w zapobieganiu majaczeniu wśród pacjentów przyjmowanych na oddziały medycyny ogólnej, a poprzednie badania dotyczące profilaktycznej roli melatoniny na oddziałach medycznych miały ograniczenia, co wymagało solidnego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo projektu z większą liczebnością próby.

Cel badania:

----------------------------------- Celem tego badania jest zbadanie skuteczności melatoniny, neurohormonu regulującego cykl snu i czuwania, w zapobieganiu majaczeniu u osób chorych na cukrzycę. hospitalizowanych pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania delirium w tej populacji i jej