L'uso della melatonina per la prevenzione del delirio nei pazienti ospedalizzati (RESTORE)

Sfondo:

------------------- Il delirio, una sindrome neuropsichiatrica, si manifesta acutamente con coscienza alterata, deterioramento cognitivo e disattenzione, mostrando un decorso fluttuante. Il delirio può presentarsi come iperattivo, ipoattivo o misto, ponendo difficoltà per l'identificazione, soprattutto negli anziani. Recenti revisioni sistematiche rivelano la sua presenza in circa il 50% dei soggetti ospedalizzati di età pari o superiore a 65 anni, con il 15-25% che sviluppa delirio dopo interventi chirurgici elettivi maggiori e fino all'80% in unità di terapia intensiva che richiedono supporto ventilatorio meccanico. Vari fattori di rischio modificabili e non modificabili contribuiscono al delirio, sottolineando la necessità di interventi appropriati per ridurre il rischio.

La presenza di delirio negli anziani è stata associata a scarsi esiti di salute. Una meta-analisi ha dimostrato un'associazione significativa con un aumento del rischio di mortalità ad un follow-up di 22 mesi (rapporto di rischio di 1,95). A differenza di molte altre condizioni mediche, la mortalità associata al delirio non è diminuita negli ultimi tre decenni. Il delirio è anche collegato a degenze ospedaliere prolungate, aumento di complicanze ospedaliere, aumento dei tassi di riammissione e un declino più significativo delle capacità funzionali e cognitive, che potenzialmente portano allo sviluppo della demenza. Queste conseguenze negative si estendono ai pazienti e alle loro famiglie, contribuendo all’aumento dei costi sanitari e imponendo un onere sostanziale sugli individui e sul sistema sanitario. Date le conseguenze potenzialmente devastanti, tra cui un recupero funzionale ritardato, degenze ospedaliere prolungate e tassi di mortalità più elevati, un’attenta valutazione e trattamento del delirio sono cruciali tra i pazienti ospedalizzati. La prevenzione gioca un ruolo fondamentale nel ridurre l’incidenza e la gravità degli episodi di delirio, con particolare attenzione all’identificazione e alla minimizzazione dei fattori che contribuiscono.

L’obiettivo centrale della gestione del delirio tra i pazienti ospedalizzati coinvolge principalmente interventi non farmacologici, tra cui la mobilizzazione precoce, l’uso controllato di farmaci sedativi e l’implementazione di misure per migliorare la qualità del sonno. Nonostante gli ampi interventi farmacologici, non sono emersi vantaggi definitivi. L'aloperidolo, un prototipo di antipsicotico di prima generazione, è stato studiato a fondo per il trattamento del delirio, ma le prove a sostegno della sua efficacia rimangono limitate. La sua somministrazione non è riuscita a dimostrare vantaggi significativi in ​​termini di incidenza di delirio, mortalità o durata della degenza ospedaliera rispetto a un placebo. Sebbene olanzapina e quetiapina rappresentino potenziali alternative farmacologiche, la loro associazione con eventi avversi, tra cui anomalie metaboliche e prolungamento dell’intervallo QTc, solleva preoccupazioni. A causa di questo profilo di rischio e della mancanza di prove sostanziali a sostegno della loro efficacia nella prevenzione e/o nel trattamento del delirio, questi antipsicotici di seconda generazione non hanno ottenuto un’adozione clinica diffusa.

Sebbene un ciclo sonno-veglia alterato non sia un criterio diagnostico per il delirio, la privazione del sonno e il delirio condividono molte somiglianze epidemiologiche, biochimiche e anatomiche. Quasi il 75% dei pazienti con delirio presenta disturbi del sonno e la qualità del sonno è parte integrante di alcuni strumenti di screening del delirio. Emerge quindi l’ipotesi che la prevenzione o il trattamento delle anomalie del sonno possano avere un impatto sul delirio. La melatonina, un neuroormone prodotto principalmente dalla ghiandola pineale durante la notte, migliora la qualità del sonno e ha effetti ipnotici se somministrato per via esogena. Gli studi hanno dimostrato che il ritmo circadiano della melatonina è disturbato nei pazienti con delirio. Dosi di melatonina superiori a 0,5 mg/giorno mostrano effetti di promozione del sonno, facilitando il ripristino del ciclo sonno-veglia. Paragonabile al glutatione e al tocoferolo, l'impatto della melatonina comporta l'eliminazione degli ossidrili e la neutralizzazione dei radicali perossilici, riducendo così il danno cellulare. Grazie alle sue proprietà antiossidanti, la melatonina può offrire effetti neuroprotettivi e potenzialmente ridurre il rischio di malattie neurodegenerative. L’utilizzo della melatonina nel trattamento del delirio potrebbe quindi affrontare i disturbi del ritmo circadiano e avere un impatto su vari percorsi ipotizzati nello sviluppo del delirio.

Una revisione sistematica e una meta-analisi hanno valutato l'effetto profilattico degli agonisti dei recettori della melatonina (MMRA) sul delirio postoperatorio (POD) nei pazienti anziani. Analizzando 11 studi randomizzati e controllati con un totale di 1.558 pazienti, i risultati hanno rivelato che il gruppo MMRA ha mostrato un'incidenza significativamente inferiore di POD rispetto al gruppo placebo (rapporto di rischio = 0,70, intervallo di confidenza al 95%: 0,51-0,97, p< 0,05, I2 = 59%). L’analisi dei sottogruppi ha indicato che la melatonina ha ridotto significativamente l’insorgenza della POD, supportato da prove di qualità moderata, mentre ramelteon e triptofano non hanno mostrato un impatto significativo. Sono state effettuate un'altra revisione sistematica e meta-analisi per determinare l'effetto preventivo della melatonina sul delirio nell'unità di terapia intensiva, inclusi sei studi randomizzati (n = 2374 pazienti). L'analisi complessiva non ha rivelato una riduzione significativa dell'incidenza del delirio tra i pazienti delle unità di terapia intensiva (ICU). Tuttavia, in un’analisi di sottogruppi, la melatonina ha ridotto efficacemente il delirio, in particolare nei pazienti ricoverati nell’unità di cure cardiovascolari. Gli esiti secondari, inclusa la mortalità per tutte le cause, la durata della degenza in terapia intensiva e la degenza ospedaliera, non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi melatonina e placebo.

Una recente revisione sistematica e metaanalisi ha concluso che l’uso di melatonina e ramelteon può ridurre la durata e l’intensità del delirio riducendo al contempo la necessità di farmaci di salvataggio. Tuttavia, non vi è alcuna chiara evidenza di miglioramento nella durata della degenza ospedaliera o nella durata della ventilazione meccanica (MV) con la somministrazione di melatonina o ramelteon. In particolare, non sono stati identificati problemi di sicurezza, il che indica l’apparente sicurezza sia della melatonina che del ramelteon. È fondamentale riconoscere che i risultati di questa revisione sistematica e meta-analisi dovrebbero essere interpretati con cautela a causa dell’elevata eterogeneità (I2 80%) e di un rischio elevato e significativo di bias nella maggior parte degli studi inclusi. In uno studio randomizzato e controllato comprendente 497 pazienti ricoverati con insufficienza cardiaca acuta scompensata, la somministrazione di melatonina alla dose di 3 mg/die per una durata di 7 giorni ha dimostrato una riduzione significativa dell'incidenza del delirio nel gruppo melatonina rispetto al gruppo placebo. gruppo (27,0% contro 36,9%, P = 0,021). Le valutazioni sulla sicurezza hanno rivelato casi comparabili di rabdomiolisi e funzionalità epatica anormale in entrambi i gruppi.

La maggior parte degli studi che hanno valutato il ruolo della melatonina nella prevenzione del delirio sono stati condotti in ambienti di terapia intensiva o in reparti chirurgici. Esistono pochissimi studi clinici che coinvolgono pazienti ricoverati in reparti medici.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in un centro di assistenza terziaria di Londra, Ontario, che ha coinvolto 145 individui di età pari o superiore a 65 anni ricoverati attraverso il pronto soccorso nei reparti medici. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 0,5 mg di melatonina o placebo ogni notte per 14 giorni o fino alla dimissione. Lo studio ha mostrato un rischio inferiore di delirio nel gruppo di intervento (12,0% contro 31,0%, p = 0,014). Un altro studio clinico randomizzato che ha coinvolto individui ospedalizzati di età pari o superiore a 65 anni (n = 36 hanno ricevuto melatonina, 33 hanno ricevuto placebo) ha somministrato 3 mg di melatonina. Lo studio ha concluso che l'uso notturno di 3 mg di melatonina non ha ridotto l'incidenza del delirio. Nel complesso, lo studio condotto su pazienti ospedalizzati, nei reparti medici, presentava limitazioni, tra cui campioni di piccole dimensioni, variazioni nelle dosi dei farmaci e una mancanza di valutazione degli esiti sanitari associati al delirio.

Fondamento logico:

--------------- L'elevata prevalenza di delirio negli anziani ospedalizzati, con significativa morbilità e mortalità associata, evidenzia la necessità di strategie di prevenzione efficaci. Nonostante l’ampia esplorazione degli interventi farmacologici, le prove attuali mancano di vantaggi definitivi e gli antipsicotici ampiamente utilizzati presentano preoccupazioni. Riconoscendo il legame tra disturbi del sonno e delirio, la melatonina, un neuroormone che regola il ciclo sonno-veglia, emerge come un farmaco promettente. Studi precedenti hanno dimostrato risultati contrastanti, alcuni dei quali indicano un effetto profilattico sul delirio postoperatorio, mentre altri non mostrano alcun impatto significativo sull’incidenza del delirio nelle unità di terapia intensiva. È importante sottolineare che studi limitati hanno esplorato il potenziale della melatonina nel prevenire il delirio tra i pazienti ricoverati nei reparti di medicina generale, e studi precedenti sul ruolo preventivo della melatonina nei reparti medici presentavano limitazioni, richiedendo un disegno robusto, in doppio cieco, controllato con placebo con una dimensione del campione più ampia.

Scopo dello studio:

-------------------------- Questo studio mira a indagare l'efficacia della melatonina, un neuroormone che regola il ciclo sonno-veglia, nel prevenire il delirio tra i pazienti pazienti ospedalizzati di età pari o superiore a 65 anni. Data l'elevata prevalenza del delirio in questa popolazione e nella sua