Bruken av melatonin for deliriumforebygging hos medisinsk innlagte pasienter (RESTORE)

Bakgrunn:

------------------- Delirium, et nevropsykiatrisk syndrom, manifesterer seg akutt med endret bevissthet, kognitiv svikt og uoppmerksomhet, og viser et svingende forløp. Delirium kan presentere seg som hyperaktivt, hypoaktivt eller blandet, og utgjøre utfordringer for identifikasjon, spesielt hos eldre. Nyere systematiske oversikter avslører dets tilstedeværelse hos omtrent 50 % av sykehusinnlagte personer i alderen 65 år eller eldre, med 15–25 % som utvikler delirium etter større elektive operasjoner og opptil 80 % på intensivavdelinger som trenger mekanisk ventilasjonsstøtte. Ulike modifiserbare og ikke-modifiserbare risikofaktorer bidrar til delirium, og understreker behovet for passende intervensjoner for å redusere risiko.

Tilstedeværelsen av delirium hos eldre har vært assosiert med dårlige helseutfall. En meta-analyse viste en signifikant sammenheng med økt dødelighetsrisiko ved en 22-måneders oppfølging (hazard ratio på 1,95). I motsetning til flere andre medisinske tilstander, har delirium-assosiert dødelighet ikke gått ned de siste tre tiårene. Delirium er også knyttet til lengre sykehusopphold, økte sykehusrelaterte komplikasjoner, økte reinnleggelsesrater og en mer signifikant nedgang i funksjonelle og kognitive evner, som potensielt kan føre til utvikling av demens. Disse negative konsekvensene strekker seg til pasienter og deres familier, og bidrar til eskalerte helsekostnader og legger en betydelig byrde på enkeltpersoner og helsevesenet. Gitt de potensielt ødeleggende konsekvensene, inkludert forsinket funksjonell utvinning, lengre sykehusopphold og høyere dødelighet, er nøye vurdering og behandling av delirium avgjørende blant innlagte pasienter. Forebygging spiller en kritisk rolle for å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av deliriumepisoder, med fokus på å identifisere og minimere medvirkende faktorer.

Det sentrale fokuset for å håndtere delirium blant innlagte pasienter involverer primært ikke-farmakologiske intervensjoner, inkludert tidlig mobilisering, kontrollert bruk av beroligende medisiner og iverksetting av tiltak for å forbedre søvnkvaliteten. Til tross for omfattende farmakologiske intervensjoner, har ingen definitive fordeler vist seg. Haloperidol, et prototypisk førstegenerasjons antipsykotikum, har blitt grundig studert for deliriumbehandling, men bevisene som støtter dets effektivitet er fortsatt begrenset. Administrasjonen klarte ikke å demonstrere signifikante fordeler med hensyn til deliriumforekomst, dødelighet eller lengde på sykehusopphold sammenlignet med placebo. Mens olanzapin og quetiapin utgjør potensielle farmakologiske alternativer, vekker deres assosiasjon til bivirkninger, inkludert metabolske abnormiteter og QTc-forlengelse, bekymring. På grunn av denne risikoprofilen og mangel på vesentlig bevis som støtter deres effektivitet i å forebygge og/eller behandle delirium, har disse andre generasjons antipsykotika ikke fått utbredt klinisk adopsjon.

Selv om en endret søvn-våkne-syklus ikke er et diagnostisk kriterium for delirium, deler søvnmangel og delirium mange epidemiologiske, biokjemiske og anatomiske likheter. Nesten 75 % av pasientene med delirium har søvnforstyrrelser, og søvnkvaliteten er en integrert del av visse deliriumscreeningsverktøy. Derfor dukker hypotesen opp at forebygging eller behandling av søvnabnormiteter kan påvirke delirium. Melatonin, et nevrohormon som hovedsakelig produseres av pinealkjertelen om natten, forbedrer søvnkvaliteten og har hypnotiske effekter når det administreres eksogent. Studier har vist at melatonin døgnrytme er forstyrret hos pasienter med delirium. Melatonindoser som overstiger 0,5 mg/dag viser søvnfremmende effekter, noe som letter tilbakestilling av søvn-våkne-syklusen. Sammenlignbar med glutation og tokoferol, involverer melatoninpåvirkning å rense hydroksyl og nøytralisere peroksylradikaler, og dermed redusere cellulær skade. På grunn av dets antioksidantegenskaper, kan melatonin tilby nevrobeskyttende effekter og potensielt redusere risikoen for nevrodegenerative sykdommer. Bruk av melatonin i deliriumbehandling kan dermed adressere døgnrytmeforstyrrelser og påvirke ulike antatte veier i deliriumutvikling.

En systematisk oversikt og metaanalyse vurderte den profylaktiske effekten av melatoninreseptoragonister (MMRA) på postoperativt delirium (POD) hos eldre pasienter. Ved å analysere 11 randomiserte kontrollerte studier med totalt 1558 pasienter, viste resultatene at MMRA-gruppen viste en signifikant lavere forekomst av POD sammenlignet med placebogruppen (risikoforhold = 0,70, 95 % konfidensintervall: 0,51-0,97, p<0,05, I2 = 59 %). Undergruppeanalyse indikerte at melatonin reduserte POD-forekomsten betydelig, støttet av bevis av moderat kvalitet, mens ramelteon og tryptofan ikke viste noen signifikant effekt. En annen systematisk oversikt og metaanalyse ble gjort for å bestemme den forebyggende effekten av melatonin på delirium på intensivavdelingen, inkludert seks RCT-er (n=2374 pasienter). Den overordnede analysen avdekket ingen signifikant reduksjon i deliriumforekomst blant pasienter med intensivavdeling (ICU). Imidlertid, i en undergruppeanalyse, reduserte melatonin effektivt delirium, spesielt pasienter innlagt under kardiovaskulær behandling. Sekundære utfall, inkludert dødelighet av alle årsaker, lengden på ICU-opphold og sykehusopphold, viste ikke signifikante forskjeller mellom melatonin- og placebogruppene.

En nylig systematisk oversikt og metanalyse konkluderte med at bruk av melatonin og ramelteon kan redusere varigheten og intensiteten av delirium og samtidig redusere behovet for redningsmedisiner. Det er imidlertid ingen klare bevis for bedring i lengden på sykehusoppholdet eller varigheten av mekanisk ventilasjon (MV) ved administrering av melatonin eller ramelteon. Spesielt ble ingen sikkerhetsproblemer identifisert, noe som indikerer den tilsynelatende sikkerheten til både melatonin og ramelteon. Det er avgjørende å erkjenne at resultatene av denne systematiske oversikten og metaanalysen bør tolkes forsiktig på grunn av den høye heterogeniteten (I2 80%) og en betydelig høy risiko for skjevhet i de fleste av de inkluderte studiene. I en randomisert kontrollert studie som omfattet 497 pasienter innlagt med akutt dekompensert hjertesvikt, viste administrering av melatonin i en dose på 3 mg/dag i en varighet på 7 dager en signifikant reduksjon i forekomsten av delirium i melatoningruppen sammenlignet med placebo. gruppe (27,0 % vs. 36,9 %, P = 0,021). Sikkerhetsvurderinger avdekket sammenlignbare forekomster av rabdomyolyse og unormal leverfunksjon i begge grupper.

De fleste studier som vurderer rollen til melatonin i å forhindre delirium ble utført i intensivavdelinger eller kirurgiske avdelinger. Det er svært få forsøk som involverer innlagte pasienter på medisinske avdelinger.

En randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie utført i et tertiærsenter i London, Ontario, involverte 145 personer i alderen 65 år eller eldre innlagt gjennom akuttmottaket til medisinske avdelinger. Deltakerne ble randomisert til å motta 0,5 mg melatonin eller placebo hver natt i 14 dager eller frem til utskrivning. Studien viste lavere risiko for delirium i intervensjonsgruppen (12,0 % vs. 31,0 %, p = 0,014). En annen randomisert klinisk studie som involverte sykehusinnlagte personer i alderen 65 år eller eldre (n=36 fikk melatonin, 33 fikk placebo) administrerte 3 mg melatonin. Studien konkluderte med at bruk av 3 mg melatonin om natten ikke reduserte forekomsten av delirium. Samlet sett hadde forsøket utført på sykehusinnlagte pasienter - i medisinske avdelinger - begrensninger, inkludert små utvalgsstørrelser, variasjoner i medikamentdoser og mangel på vurdering av helseresultater assosiert med delirium.

Begrunnelse:

--------------- Den høye forekomsten av delirium hos eldre voksne på sykehus, med betydelig assosiert sykelighet og dødelighet, understreker behovet for effektive forebyggingsstrategier. Til tross for omfattende utforskning av farmakologiske intervensjoner, mangler nåværende bevis definitive fordeler, og mye brukte antipsykotika gir bekymringer. Ved å erkjenne sammenhengen mellom søvnforstyrrelser og delirium, fremstår melatonin, et nevrohormon som regulerer søvn-våkne-syklusen, som en lovende medisin. Tidligere studier viste blandede resultater, hvor noen indikerte en profylaktisk effekt på postoperativt delirium, mens andre ikke viser noen signifikant innvirkning på deliriumforekomst på intensivavdelinger. Viktigere er at begrensede studier har utforsket melatonins potensiale for å forhindre delirium blant pasienter innlagt i generelle medisinske avdelinger, og tidligere studier på melatonins forebyggende rolle i medisinske avdelinger hadde begrensninger, noe som nødvendiggjorde en robust, dobbeltblindet, placebokontrollert design med en større prøvestørrelse.

Målet med studien:

-------------------------- Denne studien tar sikte på å undersøke effekten av melatonin, et nevrohormon som regulerer søvn-våkne-syklusen, for å forhindre delirium blant medisinsk innlagte pasienter i alderen 65 år eller eldre. Gitt den høye forekomsten av delirium i denne populasjonen og dens