L'utilisation de la mélatonine pour la prévention du délire chez les patients médicalement hospitalisés (RESTORE)

Arrière-plan:

------------------- Le délire, un syndrome neuropsychiatrique, se manifeste de manière aiguë par une altération de la conscience, des troubles cognitifs et une inattention, montrant une évolution fluctuante. Le délire peut se présenter comme hyperactif, hypoactif ou mixte, ce qui pose des problèmes d'identification, en particulier chez les personnes âgées. Des revues systématiques récentes révèlent sa présence chez environ 50 % des personnes hospitalisées âgées de 65 ans ou plus, 15 à 25 % développant un délire après des interventions chirurgicales majeures électives et jusqu'à 80 % dans les unités de soins intensifs nécessitant une assistance ventilatoire mécanique. Divers facteurs de risque modifiables et non modifiables contribuent au délire, soulignant la nécessité d'interventions appropriées pour réduire le risque.

La présence de délire chez les personnes âgées a été associée à de mauvais résultats en matière de santé. Une méta-analyse a démontré une association significative avec un risque accru de mortalité après un suivi de 22 mois (rapport de risque de 1,95). Contrairement à plusieurs autres pathologies, la mortalité associée au délire n’a pas diminué au cours des trois dernières décennies. Le délire est également lié à des séjours hospitaliers prolongés, à une augmentation des complications liées à l’hospitalisation, à une augmentation des taux de réadmission et à un déclin plus important des capacités fonctionnelles et cognitives, pouvant conduire au développement d’une démence. Ces conséquences négatives s’étendent aux patients et à leurs familles, contribuant à une augmentation des coûts des soins de santé et imposant un fardeau considérable aux individus et au système de santé. Compte tenu des conséquences potentiellement dévastatrices, notamment un retard dans la récupération fonctionnelle, des séjours hospitaliers prolongés et des taux de mortalité plus élevés, une évaluation et un traitement minutieux du délire sont cruciaux chez les patients hospitalisés. La prévention joue un rôle essentiel dans la réduction de l’incidence et de la gravité des épisodes de délire, en mettant l’accent sur l’identification et la minimisation des facteurs contributifs.

L'objectif central de la gestion du délire chez les patients hospitalisés implique principalement des interventions non pharmacologiques, notamment une mobilisation précoce, l'utilisation contrôlée de médicaments sédatifs et la mise en œuvre de mesures visant à améliorer la qualité du sommeil. Malgré des interventions pharmacologiques approfondies, aucun avantage définitif n’est apparu. L'halopéridol, un antipsychotique prototypique de première génération, a été étudié de manière approfondie pour le traitement du délire, mais les preuves étayant son efficacité restent limitées. Son administration n’a pas démontré d’avantages significatifs en termes d’incidence du délire, de mortalité ou de durée d’hospitalisation par rapport à un placebo. Bien que l'olanzapine et la quétiapine constituent des alternatives pharmacologiques potentielles, leur association avec des événements indésirables, notamment des anomalies métaboliques et un allongement de l'intervalle QTc, suscite des inquiétudes. En raison de ce profil de risque et du manque de preuves substantielles étayant leur efficacité dans la prévention et/ou le traitement du délire, ces antipsychotiques de deuxième génération n’ont pas été largement adoptés en clinique.

Bien qu'une altération du cycle veille-sommeil ne soit pas un critère diagnostique du délire, la privation de sommeil et le délire partagent de nombreuses similitudes épidémiologiques, biochimiques et anatomiques. Près de 75 % des patients atteints de délire présentent des troubles du sommeil, et la qualité du sommeil fait partie intégrante de certains outils de dépistage du délire. Ainsi, l’hypothèse émerge selon laquelle la prévention ou le traitement des anomalies du sommeil pourrait avoir un impact sur le délire. La mélatonine, une neurohormone principalement produite par la glande pinéale la nuit, améliore la qualité du sommeil et a des effets hypnotiques lorsqu'elle est administrée de manière exogène. Des études ont montré que le rythme circadien de la mélatonine est perturbé chez les patients souffrant de délire. Des doses de mélatonine supérieures à 0,5 mg/jour présentent des effets favorisant le sommeil, facilitant la réinitialisation du cycle veille-sommeil. Comparable au glutathion et au tocophérol, l’impact de la mélatonine implique le piégeage des radicaux hydroxyles et la neutralisation des radicaux peroxyles, réduisant ainsi les dommages cellulaires. En raison de ses propriétés antioxydantes, la mélatonine peut avoir des effets neuroprotecteurs et potentiellement diminuer le risque de maladies neurodégénératives. L’utilisation de la mélatonine dans le traitement du délire pourrait ainsi remédier aux perturbations du rythme circadien et avoir un impact sur diverses voies hypothéquées dans le développement du délire.

Une revue systématique et une méta-analyse ont évalué l'effet prophylactique des agonistes des récepteurs de la mélatonine (MMRA) sur le délire postopératoire (POD) chez les patients âgés. En analysant 11 essais contrôlés randomisés portant sur un total de 1 558 patients, les résultats ont révélé que le groupe MMRA présentait une fréquence significativement plus faible de POD par rapport au groupe placebo (risque relatif = 0,70, intervalle de confiance à 95 % : 0,51-0,97, p< 0,05, I2 = 59 %). L'analyse de sous-groupes a indiqué que la mélatonine réduisait de manière significative l'apparition de POD, étayée par des preuves de qualité modérée, alors que le rameltéon et le tryptophane n'ont montré aucun impact significatif. Une autre revue systématique et méta-analyse ont été réalisées pour déterminer l'effet préventif de la mélatonine sur le délire en unité de soins intensifs, comprenant six ECR (n = 2 374 patients). L'analyse globale n'a révélé aucune réduction significative de l'incidence du délire chez les patients des unités de soins intensifs (USI). Cependant, dans une analyse de sous-groupe, la mélatonine a efficacement réduit le délire, en particulier chez les patients admis dans une unité de soins cardiovasculaires. Les critères de jugement secondaires, notamment la mortalité toutes causes confondues, la durée du séjour en soins intensifs et le séjour à l'hôpital, n'ont pas montré de différences significatives entre les groupes mélatonine et placebo.

Une revue systématique et une métaanalyse récentes ont conclu que l'utilisation de la mélatonine et du rameltéon peut diminuer la durée et l'intensité du délire tout en réduisant le besoin de médicaments de secours. Cependant, il n'existe aucune preuve claire d'une amélioration de la durée du séjour à l'hôpital ou de la durée de la ventilation mécanique (VM) avec l'administration de mélatonine ou de rameltéon. Notamment, aucun problème de sécurité n’a été identifié, ce qui indique la sécurité apparente de la mélatonine et du rameltéon. Il est essentiel de reconnaître que les résultats de cette revue systématique et de cette méta-analyse doivent être interprétés avec prudence en raison de la forte hétérogénéité (I2 80 %) et du risque de biais élevé et significatif dans la plupart des études incluses. Dans un essai contrôlé randomisé portant sur 497 patients admis pour insuffisance cardiaque aiguë décompensée, l'administration de mélatonine à la dose de 3 mg/jour pendant une durée de 7 jours a démontré une réduction significative de l'incidence du délire au sein du groupe mélatonine par rapport au placebo. groupe (27,0% contre 36,9%, P = 0,021). Les évaluations de sécurité ont révélé des occurrences comparables de rhabdomyolyse et de fonction hépatique anormale dans les deux groupes.

La plupart des essais évaluant le rôle de la mélatonine dans la prévention du délire ont été menés dans des établissements de soins intensifs ou des services de chirurgie. Il existe très peu d’essais impliquant des patients hospitalisés dans des services médicaux.

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été menée dans un centre de soins tertiaires de London, en Ontario, auprès de 145 personnes âgées de 65 ans ou plus admises aux urgences dans les services médicaux. Les participants ont été randomisés pour recevoir 0,5 mg de mélatonine ou un placebo tous les soirs pendant 14 jours ou jusqu'à leur sortie. L'étude a montré un risque plus faible de délire dans le groupe d'intervention (12,0 % contre 31,0 %, p = 0,014). Un autre essai clinique randomisé impliquant des personnes hospitalisées âgées de 65 ans ou plus (n = 36 ont reçu de la mélatonine, 33 ont reçu un placebo) ont administré 3 mg de mélatonine. L'étude a conclu que l'utilisation nocturne de 3 mg de mélatonine ne réduisait pas l'incidence du délire. Dans l’ensemble, l’essai mené sur des patients hospitalisés – dans des services médicaux – présentait des limites, notamment des échantillons de petite taille, des variations dans les doses de médicaments et un manque d’évaluation des résultats de santé associés au délire.

Raisonnement:

--------------- La prévalence élevée du délire chez les personnes âgées hospitalisées, avec une morbidité et une mortalité associées importantes, souligne la nécessité de stratégies de prévention efficaces. Malgré une exploration approfondie des interventions pharmacologiques, les preuves actuelles manquent d’avantages définitifs et les antipsychotiques largement utilisés suscitent des inquiétudes. Reconnaissant le lien entre les troubles du sommeil et le délire, la mélatonine, une neurohormone régulant le cycle veille-sommeil, apparaît comme un médicament prometteur. Des études antérieures ont démontré des résultats mitigés, certaines indiquant un effet prophylactique sur le délire postopératoire, tandis que d'autres ne montrent aucun impact significatif sur l'incidence du délire dans les unités de soins intensifs. Il est important de noter que des essais limités ont exploré le potentiel de la mélatonine dans la prévention du délire chez les patients admis dans les services de médecine générale, et les essais antérieurs sur le rôle préventif de la mélatonine dans les services médicaux présentaient des limites, nécessitant une conception robuste, en double aveugle, contrôlée par placebo, avec un échantillon plus grand.

Le but de l'étude:

------------------------------------ Cette étude vise à étudier l'efficacité de la mélatonine, une neurohormone régulant le cycle veille-sommeil, dans la prévention du délire chez les patients patients hospitalisés âgés de 65 ans ou plus. Compte tenu de la forte prévalence du délire dans cette population et de ses