Die Verwendung von Melatonin zur Delir-Prävention bei medizinisch hospitalisierten Patienten (RESTORE)

Hintergrund:

------------------- Delir, ein neuropsychiatrisches Syndrom, manifestiert sich akut mit Bewusstseinsstörungen, kognitiven Beeinträchtigungen und Unaufmerksamkeit und zeigt einen schwankenden Verlauf. Ein Delir kann hyperaktiv, hypoaktiv oder gemischt auftreten, was insbesondere bei älteren Menschen eine Herausforderung bei der Identifizierung darstellt. Jüngste systematische Untersuchungen zeigen, dass es bei etwa 50 % der Krankenhauspatienten im Alter von 65 Jahren oder älter vorkommt, wobei 15–25 % nach größeren elektiven Operationen ein Delir entwickeln und bis zu 80 % auf Intensivstationen, die mechanische Beatmungsunterstützung benötigen. Verschiedene veränderbare und nicht veränderbare Risikofaktoren tragen zum Delir bei, was die Notwendigkeit geeigneter Interventionen zur Risikominderung unterstreicht.

Das Vorhandensein eines Delirs bei älteren Menschen wird mit schlechten gesundheitlichen Folgen in Verbindung gebracht. Eine Metaanalyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko bei einer Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten (Hazard Ratio von 1,95). Im Gegensatz zu vielen anderen Erkrankungen ist die Delir-assoziierte Mortalität in den letzten drei Jahrzehnten nicht zurückgegangen. Delir ist auch mit längeren Krankenhausaufenthalten, erhöhten krankenhausbedingten Komplikationen, höheren Wiedereinweisungsraten und einem stärkeren Rückgang der funktionellen und kognitiven Fähigkeiten verbunden, was möglicherweise zur Entwicklung einer Demenz führt. Diese negativen Folgen wirken sich auf Patienten und ihre Familien aus, tragen zu steigenden Gesundheitskosten bei und stellen eine erhebliche Belastung für den Einzelnen und das Gesundheitssystem dar. Angesichts der möglicherweise verheerenden Folgen, einschließlich verzögerter funktioneller Erholung, längerer Krankenhausaufenthalte und höherer Sterblichkeitsraten, ist eine sorgfältige Beurteilung und Behandlung des Delirs bei hospitalisierten Patienten von entscheidender Bedeutung. Prävention spielt eine entscheidende Rolle bei der Verringerung der Häufigkeit und Schwere von Delir-Episoden, wobei der Schwerpunkt auf der Identifizierung und Minimierung beitragender Faktoren liegt.

Der zentrale Schwerpunkt bei der Behandlung von Delirien bei Krankenhauspatienten liegt in erster Linie auf nicht-pharmakologischen Interventionen, darunter Frühmobilisierung, kontrollierter Einsatz sedierender Medikamente und die Umsetzung von Maßnahmen zur Verbesserung der Schlafqualität. Trotz umfangreicher pharmakologischer Eingriffe konnten keine entscheidenden Vorteile festgestellt werden. Haloperidol, ein prototypisches Antipsychotikum der ersten Generation, wurde eingehend für die Behandlung von Delirien untersucht, die Belege für seine Wirksamkeit sind jedoch nach wie vor begrenzt. Seine Verabreichung zeigte im Vergleich zu einem Placebo keine signifikanten Vorteile hinsichtlich der Delir-Inzidenz, der Mortalität oder der Dauer des Krankenhausaufenthalts. Obwohl Olanzapin und Quetiapin potenzielle pharmakologische Alternativen darstellen, gibt ihr Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen, einschließlich Stoffwechselstörungen und QTc-Verlängerung, Anlass zur Sorge. Aufgrund dieses Risikoprofils und des Mangels an substanziellen Beweisen für ihre Wirksamkeit bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Delir haben diese Antipsychotika der zweiten Generation keine breite klinische Akzeptanz gefunden.

Obwohl ein veränderter Schlaf-Wach-Rhythmus kein diagnostisches Kriterium für ein Delir ist, weisen Schlafentzug und Delir viele epidemiologische, biochemische und anatomische Ähnlichkeiten auf. Fast 75 % der Patienten mit Delir haben Schlafstörungen, und die Qualität des Schlafes ist ein wesentlicher Bestandteil bestimmter Delir-Screening-Instrumente. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass die Vorbeugung oder Behandlung von Schlafstörungen Auswirkungen auf das Delir haben könnte. Melatonin, ein Neurohormon, das hauptsächlich nachts von der Zirbeldrüse produziert wird, verbessert die Schlafqualität und hat bei exogener Verabreichung eine hypnotische Wirkung. Studien haben gezeigt, dass der zirkadiane Rhythmus von Melatonin bei Patienten mit Delir gestört ist. Melatonin-Dosen über 0,5 mg/Tag wirken schlaffördernd und erleichtern die Wiederherstellung des Schlaf-Wach-Rhythmus. Ähnlich wie bei Glutathion und Tocopherol beinhaltet die Wirkung von Melatonin das Abfangen von Hydroxyl- und Neutralisieren von Peroxylradikalen, wodurch Zellschäden reduziert werden. Aufgrund seiner antioxidativen Eigenschaften kann Melatonin neuroprotektive Wirkungen haben und möglicherweise das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen verringern. Der Einsatz von Melatonin bei der Delir-Behandlung könnte somit Störungen des zirkadianen Rhythmus entgegenwirken und verschiedene hypothetische Wege bei der Delir-Entwicklung beeinflussen.

In einer systematischen Überprüfung und Metaanalyse wurde die prophylaktische Wirkung von Melatoninrezeptoragonisten (MMRAs) auf das postoperative Delir (POD) bei älteren Patienten untersucht. Bei der Analyse von 11 randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 1.558 Patienten zeigten die Ergebnisse, dass die MMRA-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein signifikant geringeres Auftreten von POD aufwies (Risikoverhältnis = 0,70, 95 %-Konfidenzintervall: 0,51–0,97). p< 0,05, I2 = 59 %). Eine Subgruppenanalyse ergab, dass Melatonin das Auftreten von POD signifikant reduzierte, was durch Evidenz von mäßiger Qualität gestützt wurde, wohingegen Ramelteon und Tryptophan keinen signifikanten Einfluss zeigten. Eine weitere systematische Überprüfung und Metaanalyse wurde durchgeführt, um die präventive Wirkung von Melatonin auf Delir auf der Intensivstation zu bestimmen, einschließlich sechs RCTs (n = 2374 Patienten). Die Gesamtanalyse ergab keine signifikante Verringerung der Delir-Inzidenz bei Patienten auf der Intensivstation. In einer Subgruppenanalyse reduzierte Melatonin jedoch wirksam das Delir, insbesondere bei Patienten, die auf einer kardiovaskulären Pflegestation aufgenommen wurden. Sekundäre Ergebnisse, einschließlich Gesamtmortalität, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und Krankenhausaufenthalt, zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Melatonin- und der Placebogruppe.

Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass die Verwendung von Melatonin und Ramelteon die Dauer und Intensität des Delirs verringern und gleichzeitig den Bedarf an Notfallmedikamenten verringern kann. Es gibt jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine Verbesserung der Krankenhausaufenthaltsdauer oder der Dauer der mechanischen Beatmung (MV) durch die Gabe von Melatonin oder Ramelteon. Bemerkenswerterweise wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt, was auf die offensichtliche Sicherheit sowohl von Melatonin als auch von Ramelteon hinweist. Es ist wichtig anzuerkennen, dass die Ergebnisse dieser systematischen Überprüfung und Metaanalyse aufgrund der hohen Heterogenität (I2 80 %) und eines erheblich hohen Verzerrungsrisikos in den meisten der eingeschlossenen Studien mit Vorsicht interpretiert werden sollten. In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 497 Patienten, die mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz aufgenommen wurden, zeigte die Verabreichung von Melatonin in einer Dosierung von 3 mg/Tag über einen Zeitraum von 7 Tagen eine signifikante Verringerung der Delir-Inzidenz in der Melatonin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe Gruppe (27,0 % vs. 36,9 %, P = 0,021). Sicherheitsbewertungen ergaben in beiden Gruppen ein vergleichbares Auftreten von Rhabdomyolyse und abnormaler Leberfunktion.

Die meisten Studien zur Bewertung der Rolle von Melatonin bei der Delirprävention wurden auf Intensivstationen oder chirurgischen Stationen durchgeführt. Es gibt nur sehr wenige Studien mit Krankenhauspatienten auf Krankenstationen.

An einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die in einem Tertiärversorgungszentrum in London, Ontario, durchgeführt wurde, nahmen 145 Personen im Alter von 65 Jahren oder älter teil, die über die Notaufnahme in medizinische Stationen eingeliefert wurden. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten 14 Tage lang oder bis zur Entlassung jede Nacht 0,5 mg Melatonin oder Placebo. Die Studie zeigte ein geringeres Delirrisiko in der Interventionsgruppe (12,0 % vs. 31,0 %, p = 0,014). In einer weiteren randomisierten klinischen Studie wurden hospitalisierten Personen ab 65 Jahren (n=36 erhielten Melatonin, 33 erhielten Placebo) 3 mg Melatonin verabreicht. Die Studie kam zu dem Schluss, dass die nächtliche Einnahme von 3 mg Melatonin die Häufigkeit von Delirien nicht verringerte. Insgesamt wies die an Krankenhauspatienten auf medizinischen Stationen durchgeführte Studie Einschränkungen auf, darunter kleine Stichprobengrößen, Variationen bei den Medikamentendosen und eine mangelnde Bewertung der mit Delir verbundenen Gesundheitsergebnisse.

Begründung:

--------------- Die hohe Prävalenz von Delir bei hospitalisierten älteren Erwachsenen mit erheblicher damit verbundener Morbidität und Mortalität unterstreicht die Notwendigkeit wirksamer Präventionsstrategien. Trotz umfassender Erforschung pharmakologischer Interventionen mangelt es den aktuellen Erkenntnissen an eindeutigen Vorteilen, und weit verbreitete Antipsychotika geben Anlass zur Sorge. Angesichts des Zusammenhangs zwischen Schlafstörungen und Delirium erweist sich Melatonin, ein Neurohormon, das den Schlaf-Wach-Rhythmus reguliert, als vielversprechendes Medikament. Frühere Studien zeigten gemischte Ergebnisse, wobei einige auf eine prophylaktische Wirkung auf das postoperative Delir hindeuteten, während andere keinen signifikanten Einfluss auf die Delir-Inzidenz auf Intensivstationen zeigten. Wichtig ist, dass in begrenzten Studien das Potenzial von Melatonin zur Vorbeugung von Delir bei Patienten untersucht wurde, die auf allgemeinmedizinischen Stationen aufgenommen wurden. Frühere Studien zur präventiven Rolle von Melatonin auf medizinischen Stationen hatten jedoch Einschränkungen, was ein robustes, doppelblindes, placebokontrolliertes Design mit einer größeren Stichprobengröße erforderlich machte.

Ziel der Studie:

-------------------------- Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von Melatonin, einem Neurohormon, das den Schlaf-Wach-Zyklus reguliert, bei der Vorbeugung von Delir unter medizinischen Gesichtspunkten zu untersuchen hospitalisierte Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter. Angesichts der hohen Prävalenz von Delir in dieser Bevölkerungsgruppe und ihrer