Brugen af ​​melatonin til deliriumsforebyggelse hos medicinsk indlagte patienter (RESTORE)

Baggrund:

------------------- Delirium, et neuropsykiatrisk syndrom, viser sig akut med ændret bevidsthed, kognitiv svækkelse og uopmærksomhed og viser et svingende forløb. Delirium kan vise sig som hyperaktivt, hypoaktivt eller blandet, hvilket udgør udfordringer for identifikation, især hos ældre. Nylige systematiske undersøgelser afslører dets tilstedeværelse hos ca. 50 % af indlagte personer i alderen 65 år eller ældre, hvor 15-25 % udvikler delirium efter større elektive operationer og op til 80 % på intensivafdelinger, der har behov for mekanisk ventilatorisk støtte. Forskellige modificerbare og ikke-modificerbare risikofaktorer bidrager til delirium, hvilket understreger behovet for passende indgreb for at reducere risikoen.

Tilstedeværelsen af ​​delirium hos ældre har været forbundet med dårlige helbredsresultater. En meta-analyse viste en signifikant sammenhæng med øget dødelighedsrisiko ved en 22-måneders opfølgning (hazard ratio på 1,95). I modsætning til flere andre medicinske tilstande er delirium-associeret dødelighed ikke faldet i løbet af de sidste tre årtier. Delirium er også forbundet med længere indlæggelser, øgede hospitalsrelaterede komplikationer, øgede genindlæggelsesrater og et mere signifikant fald i funktionelle og kognitive evner, hvilket potentielt kan føre til udvikling af demens. Disse negative konsekvenser omfatter patienter og deres familier og bidrager til eskalerede sundhedsudgifter og pålægger enkeltpersoner og sundhedssystemet en betydelig byrde. I betragtning af de potentielt ødelæggende konsekvenser, herunder forsinket funktionel genopretning, længere hospitalsophold og højere dødelighedsrater, er omhyggelig vurdering og behandling af delirium afgørende blandt indlagte patienter. Forebyggelse spiller en afgørende rolle i at reducere forekomsten og sværhedsgraden af ​​deliriumsepisoder, med fokus på at identificere og minimere medvirkende faktorer.

Det centrale fokus for håndtering af delirium blandt indlagte patienter involverer primært ikke-farmakologiske indgreb, herunder tidlig mobilisering, kontrolleret brug af beroligende medicin og implementering af foranstaltninger til at forbedre søvnkvaliteten. På trods af omfattende farmakologiske indgreb er der ikke vist nogen definitive fordele. Haloperidol, et prototypisk førstegenerations antipsykotikum, er blevet grundigt undersøgt til deliriumbehandling, men beviset, der understøtter dets effektivitet, er fortsat begrænset. Dets administration kunne ikke påvise signifikante fordele med hensyn til deliriumforekomst, dødelighed eller hospitalsopholdslængde sammenlignet med placebo. Mens olanzapin og quetiapin udgør potentielle farmakologiske alternativer, vækker deres sammenhæng med bivirkninger, herunder metaboliske abnormiteter og QTc-forlængelse, bekymring. På grund af denne risikoprofil og mangel på væsentlig evidens, der understøtter deres effektivitet til at forebygge og/eller behandle delirium, har disse andengenerations antipsykotika ikke opnået udbredt klinisk adoption.

Selvom en ændret søvn-vågen-cyklus ikke er et diagnostisk kriterium for delirium, deler søvnmangel og delirium mange epidemiologiske, biokemiske og anatomiske ligheder. Næsten 75 % af patienter med delirium har søvnforstyrrelser, og søvnkvaliteten er en integreret del af visse deliriumscreeningsværktøjer. Derfor opstår hypotesen, at forebyggelse eller behandling af søvnabnormiteter kan påvirke delirium. Melatonin, et neurohormon, der primært produceres af pinealkirtlen om natten, forbedrer søvnkvaliteten og har hypnotiske virkninger, når det administreres eksogent. Undersøgelser har vist, at melatonin døgnrytme er forstyrret hos patienter med delirium. Melatonin doser, der overstiger 0,5 mg/dag, udviser søvnfremmende effekter, hvilket letter nulstilling af søvn-vågen-cyklus. Sammenlignet med glutathion og tocopherol involverer melatoninpåvirkningen at fjerne hydroxyl og neutralisere peroxylradikaler, hvorved cellulær skade reduceres. På grund af dets antioxidantegenskaber kan melatonin tilbyde neurobeskyttende virkninger og potentielt mindske risikoen for neurodegenerative sygdomme. Brug af melatonin i deliriumbehandling kunne således adressere døgnrytmeforstyrrelser og påvirke forskellige hypoteseveje i deliriumudvikling.

En systematisk gennemgang og meta-analyse vurderede den profylaktiske effekt af melatoninreceptoragonister (MMRA'er) på postoperativt delirium (POD) hos ældre patienter. Ved at analysere 11 randomiserede kontrollerede forsøg med i alt 1.558 patienter viste resultaterne, at MMRA-gruppen udviste en signifikant lavere forekomst af POD sammenlignet med placebogruppen (risikoforhold = 0,70, 95 % konfidensinterval: 0,51-0,97, p<0,05, 12 = 59 %). Undergruppeanalyse indikerede, at melatonin reducerede POD-forekomsten signifikant, understøttet af beviser af moderat kvalitet, hvorimod ramelteon og tryptofan ikke viste nogen signifikant effekt. En anden systematisk gennemgang og meta-analyse blev lavet for at bestemme melatonins forebyggende effekt på delirium på intensivafdelingen, inklusive seks RCT'er (n=2374 patienter). Den overordnede analyse afslørede ingen signifikant reduktion i deliriumforekomst blandt intensivafdelingspatienter (ICU). Men i en undergruppeanalyse reducerede melatonin effektivt delirium, specifikt patienter indlagt på hjerte-kar-afdeling. Sekundære resultater, herunder dødelighed af alle årsager, længden af ​​ICU-ophold og hospitalsophold, udviste ikke signifikante forskelle mellem melatonin- og placebogrupperne.

En nylig systematisk gennemgang og metanalyse konkluderede, at brug af melatonin og ramelteon kan reducere varigheden og intensiteten af ​​delirium og samtidig reducere behovet for redningsmedicin. Der er dog ingen klare tegn på forbedring af varigheden af ​​hospitalsophold eller varigheden af ​​mekanisk ventilation (MV) ved administration af melatonin eller ramelteon. Navnlig blev der ikke identificeret nogen sikkerhedsproblemer, hvilket indikerer den tilsyneladende sikkerhed af både melatonin og ramelteon. Det er afgørende at anerkende, at resultaterne af denne systematiske gennemgang og metaanalyse bør fortolkes med forsigtighed på grund af den høje heterogenitet (I2 80%) og en signifikant høj risiko for bias i de fleste af de inkluderede undersøgelser. I et randomiseret kontrolleret forsøg omfattende 497 patienter indlagt med akut dekompenseret hjertesvigt, viste administration af melatonin i en dosis på 3 mg/dag i en varighed på 7 dage en signifikant reduktion i forekomsten af ​​delirium i melatoningruppen sammenlignet med placebo. gruppe (27,0 % mod 36,9 %, P = 0,021). Sikkerhedsvurderinger afslørede sammenlignelige forekomster af rabdomyolyse og abnorm leverfunktion i begge grupper.

De fleste forsøg, der vurderede melatonins rolle i forebyggelsen af ​​delirium, blev udført i intensive plejemiljøer eller kirurgiske afdelinger. Der er meget få forsøg med indlagte patienter på medicinske afdelinger.

Der var en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse udført i et tertiært plejecenter i London, Ontario, involverede 145 personer i alderen 65 år eller ældre indlagt gennem skadestuen på medicinske afdelinger. Deltagerne blev randomiseret til at modtage 0,5 mg melatonin eller placebo om natten i 14 dage eller indtil udskrivelsen. Undersøgelsen viste lavere risiko for delirium i interventionsgruppen (12,0 % vs. 31,0 %, p = 0,014). Et andet randomiseret klinisk forsøg med indlagte personer på 65 år eller ældre (n=36 modtog melatonin, 33 modtog placebo) fik 3 mg melatonin. Undersøgelsen konkluderede, at den natlige brug af 3 mg melatonin ikke reducerede forekomsten af ​​delirium. Samlet set havde forsøget udført på hospitalsindlagte patienter - på medicinske afdelinger - begrænsninger, herunder små stikprøvestørrelser, variationer i medicindoser og en manglende vurdering af sundhedsydelser forbundet med delirium.

Begrundelse:

--------------- Den høje forekomst af delirium hos ældre hospitalsindlagte, med betydelig associeret morbiditet og dødelighed, fremhæver behovet for effektive forebyggelsesstrategier. På trods af omfattende udforskning af farmakologiske indgreb mangler nuværende beviser definitive fordele, og udbredte antipsykotika giver anledning til bekymringer. Ved at erkende sammenhængen mellem søvnforstyrrelser og delirium, fremstår melatonin, et neurohormon, der regulerer søvn-vågen-cyklussen, som en lovende medicin. Tidligere undersøgelser viste blandede resultater, hvor nogle indikerede en profylaktisk effekt på postoperativt delirium, mens andre ikke viser nogen signifikant indflydelse på deliriumforekomsten på intensivafdelinger. Det er vigtigt, at begrænsede forsøg har undersøgt melatonins potentiale til at forhindre delirium blandt patienter indlagt på almindelige medicinske afdelinger, og tidligere forsøg med melatonins forebyggende rolle i medicinske afdelinger havde begrænsninger, hvilket nødvendiggjorde et robust, dobbeltblindet, placebokontrolleret design med en større prøvestørrelse.

Formålet med undersøgelsen:

-------------------------- Denne undersøgelse har til formål at undersøge effektiviteten af ​​melatonin, et neurohormon, der regulerer søvn-vågen-cyklussen, til at forhindre delirium blandt medicinske indlagte patienter i alderen 65 år eller ældre. I betragtning af den høje forekomst af delirium i denne population og dens