Využití melatoninu pro prevenci deliria u lékařsky hospitalizovaných pacientů (RESTORE)

Pozadí:

------------------- Delirium, neuropsychiatrický syndrom, se projevuje akutně změněným vědomím, kognitivní poruchou a nepozorností, vykazuje kolísavý průběh. Delirium se může projevovat jako hyperaktivní, hypoaktivní nebo smíšené, což představuje výzvu pro identifikaci, zejména u starších osob. Nedávné systematické přehledy odhalují jeho přítomnost u přibližně 50 % hospitalizovaných jedinců ve věku 65 let nebo starších, přičemž u 15–25 % se po velkých elektivních operacích rozvine delirium a až 80 % na jednotkách intenzivní péče vyžadující mechanickou ventilační podporu. K deliriu přispívají různé modifikovatelné a neovlivnitelné rizikové faktory, které zdůrazňují potřebu vhodných intervencí ke snížení rizika.

Přítomnost deliria u starších osob byla spojena se špatnými zdravotními výsledky. Metaanalýza prokázala významnou souvislost se zvýšeným rizikem mortality po 22měsíčním sledování (poměr rizika 1,95). Na rozdíl od několika jiných zdravotních stavů úmrtnost spojená s deliriem za poslední tři desetiletí neklesla. Delirium je také spojeno s prodlouženými pobyty v nemocnici, zvýšenými komplikacemi souvisejícími s nemocnicí, zvýšeným počtem readmisí a výraznějším poklesem funkčních a kognitivních schopností, což může vést k rozvoji demence. Tyto negativní důsledky se týkají pacientů a jejich rodin, přispívají ke zvýšení nákladů na zdravotní péči a představují značnou zátěž pro jednotlivce a systém zdravotní péče. Vzhledem k potenciálně zničujícím následkům, včetně opožděného funkčního zotavení, prodloužených pobytů v nemocnici a vyšší úmrtnosti, je pečlivé posouzení a léčba deliria u hospitalizovaných pacientů zásadní. Prevence hraje klíčovou roli při snižování výskytu a závažnosti epizod deliria, se zaměřením na identifikaci a minimalizaci přispívajících faktorů.

Ústředním bodem zvládání deliria u hospitalizovaných pacientů jsou především nefarmakologické intervence, včetně časné mobilizace, kontrolovaného užívání sedativních léků a zavádění opatření ke zlepšení kvality spánku. Přes rozsáhlé farmakologické intervence se neobjevily žádné definitivní výhody. Haloperidol, prototypové antipsychotikum první generace, byl důkladně studován pro léčbu deliria, ale důkazy podporující jeho účinnost zůstávají omezené. Jeho podávání neprokázalo významné výhody týkající se výskytu deliria, mortality nebo délky hospitalizace ve srovnání s placebem. Zatímco olanzapin a kvetiapin představují potenciální farmakologické alternativy, jejich souvislost s nežádoucími účinky, včetně metabolických abnormalit a prodloužení QTc intervalu, vyvolává obavy. Kvůli tomuto rizikovému profilu a nedostatku podstatných důkazů podporujících jejich účinnost při prevenci a/nebo léčbě deliria, tato antipsychotika druhé generace nezískala široké klinické přijetí.

Ačkoli změněný cyklus spánku a bdění není diagnostickým kritériem pro delirium, spánková deprivace a delirium sdílejí mnoho epidemiologických, biochemických a anatomických podobností. Téměř 75 % pacientů s deliriem má poruchy spánku a kvalita spánku je nedílnou součástí některých nástrojů pro screening deliria. Proto se objevuje hypotéza, že prevence nebo léčba spánkových abnormalit by mohla ovlivnit delirium. Melatonin, neurohormon produkovaný hlavně v noci epifýzou, zlepšuje kvalitu spánku a má hypnotické účinky, je-li podáván exogenně. Studie ukázaly, že cirkadiánní rytmus melatoninu je narušen u pacientů s deliriem. Dávky melatoninu přesahující 0,5 mg/den vykazují účinky podporující spánek, což usnadňuje resetování cyklu spánek-bdění. Vliv melatoninu, srovnatelný s glutathionem a tokoferolem, zahrnuje vychytávání hydroxylových a neutralizačních peroxylových radikálů, čímž se snižuje poškození buněk. Díky svým antioxidačním vlastnostem může melatonin nabízet neuroprotektivní účinky a potenciálně snižovat riziko neurodegenerativních onemocnění. Využití melatoninu při léčbě deliria by tak mohlo řešit poruchy cirkadiánního rytmu a ovlivnit různé předpokládané dráhy ve vývoji deliria.

Systematický přehled a metaanalýza hodnotily profylaktický účinek agonistů melatoninového receptoru (MMRA) na pooperační delirium (POD) u starších pacientů. Při analýze 11 randomizovaných kontrolovaných studií s celkem 1 558 pacienty výsledky odhalily, že skupina MMRA vykazovala významně nižší výskyt POD ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizika = 0,70, 95% interval spolehlivosti: 0,51-0,97, p< 0,05, I2 = 59 %). Analýza podskupin ukázala, že melatonin významně snížil výskyt POD, což je podpořeno důkazy střední kvality, zatímco ramelteon a tryptofan nevykazovaly žádný významný dopad. Byl proveden další systematický přehled a metaanalýza ke stanovení preventivního účinku melatoninu na delirium na jednotce intenzivní péče, včetně šesti RCT (n=2374 pacientů). Celková analýza neodhalila žádné významné snížení výskytu deliria u pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP). V analýze podskupin však melatonin účinně snižoval delirium, konkrétně u pacientů přijatých na oddělení kardiovaskulární péče. Sekundární výsledky, včetně mortality ze všech příčin, délky pobytu na JIP a pobytu v nemocnici, nevykazovaly významné rozdíly mezi skupinami s melatoninem a placebem.

Nedávný systematický přehled a metaanalýza dospěly k závěru, že užívání melatoninu a ramelteonu může zkrátit trvání a intenzitu deliria a zároveň snížit potřebu záchranné medikace. Neexistují však jednoznačné důkazy o zlepšení délky hospitalizace nebo trvání mechanické ventilace (MV) při podávání melatoninu nebo ramelteonu. Zejména nebyly identifikovány žádné bezpečnostní obavy, což ukazuje na zjevnou bezpečnost melatoninu i ramelteonu. Je důležité uznat, že výsledky tohoto systematického přehledu a metaanalýzy by měly být interpretovány obezřetně kvůli vysoké heterogenitě (I2 80 %) a významně vysokému riziku zkreslení ve většině zahrnutých studií. V randomizované kontrolované studii zahrnující 497 pacientů přijatých s akutním dekompenzovaným srdečním selháním prokázalo podávání melatoninu v dávce 3 mg/den po dobu 7 dnů významné snížení výskytu deliria ve skupině s melatoninem ve srovnání s placebem. skupina (27,0 % vs. 36,9 %, P = 0,021). Hodnocení bezpečnosti odhalilo srovnatelný výskyt rhabdomyolýzy a abnormální jaterní funkce v obou skupinách.

Většina studií hodnotících úlohu melatoninu v prevenci deliria byla provedena na jednotkách intenzivní péče nebo na chirurgických odděleních. Existuje velmi málo studií zahrnujících hospitalizované pacienty na lékařských odděleních.

V londýnském centru terciární péče v Ontariu byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 145 jedinců ve věku 65 let nebo starších přijatých prostřednictvím pohotovostního oddělení na lékařská oddělení. Účastníci byli randomizováni tak, aby dostávali 0,5 mg melatoninu nebo placebo každou noc po dobu 14 dnů nebo do propuštění. Studie prokázala nižší riziko deliria v intervenční skupině (12,0 % vs. 31,0 %, p = 0,014). Další randomizovaná klinická studie zahrnující hospitalizované jedince ve věku 65 let nebo starší (n=36 dostávalo melatonin, 33 dostávalo placebo) podávalo 3 mg melatoninu. Studie dospěla k závěru, že noční užívání 3 mg melatoninu nesnížilo výskyt deliria. Celkově měla studie provedená na hospitalizovaných pacientech – na lékařských odděleních – omezení, včetně malých velikostí vzorků, variací v dávkách léků a nedostatečného posouzení zdravotních výsledků spojených s deliriem.

Odůvodnění:

--------------- Vysoká prevalence deliria u hospitalizovaných starších dospělých s významnou související morbiditou a mortalitou zdůrazňuje potřebu účinných preventivních strategií. Navzdory rozsáhlému zkoumání farmakologických intervencí současné důkazy postrádají definitivní výhody a široce používaná antipsychotika vzbuzují obavy. Melatonin, neurohormon regulující cyklus spánek-bdění, rozpoznává souvislost mezi poruchami spánku a deliriem, a ukazuje se jako slibný lék. Předchozí studie prokázaly smíšené výsledky, přičemž některé naznačovaly profylaktický účinek na pooperační delirium, zatímco jiné nevykazovaly žádný významný dopad na výskyt deliria na jednotkách intenzivní péče. Důležité je, že omezené studie zkoumaly potenciál melatoninu v prevenci deliria u pacientů přijatých na všeobecná lékařská oddělení a předchozí studie preventivní role melatoninu na lékařských odděleních měly omezení, která vyžadovala robustní, dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný design s větší velikostí vzorku.

Cíl studie:

-------------------------- Tato studie si klade za cíl prozkoumat účinnost melatoninu, neurohormonu regulujícího cyklus spánku a bdění, při prevenci deliria mezi lékařsky hospitalizovaných pacientů ve věku 65 let a starších. Vzhledem k vysoké prevalenci deliria v této populaci a jeho