Het gebruik van melatonine voor de preventie van delirium bij medisch gehospitaliseerde patiënten (RESTORE)

Achtergrond:

------------------ Delirium, een neuropsychiatrisch syndroom, manifesteert zich acuut met veranderd bewustzijn, cognitieve stoornissen en onoplettendheid, en vertoont een fluctuerend beloop. Delirium kan zich voordoen als hyperactief, hypoactief of gemengd, wat problemen met zich meebrengt voor identificatie, vooral bij ouderen. Uit recente systematische reviews blijkt dat het voorkomt bij ongeveer 50% van de in het ziekenhuis opgenomen personen van 65 jaar of ouder, waarbij 15-25% een delirium ontwikkelt na grote electieve operaties en tot 80% op de intensive care-afdelingen die mechanische beademingsondersteuning nodig hebben. Verschillende aanpasbare en niet-aanpasbare risicofactoren dragen bij aan delirium, wat de noodzaak van passende interventies benadrukt om het risico te verminderen.

De aanwezigheid van delirium bij ouderen wordt in verband gebracht met slechte gezondheidsresultaten. Een meta-analyse toonde een significant verband aan met een verhoogd sterfterisico bij een follow-up van 22 maanden (hazard ratio van 1,95). In tegenstelling tot verschillende andere medische aandoeningen is de met delirium samenhangende sterfte de afgelopen dertig jaar niet afgenomen. Delirium houdt ook verband met langere ziekenhuisverblijven, toegenomen ziekenhuisgerelateerde complicaties, hogere heropnamepercentages en een significantere achteruitgang in functionele en cognitieve vaardigheden, wat mogelijk kan leiden tot de ontwikkeling van dementie. Deze negatieve gevolgen strekken zich uit tot patiënten en hun families, dragen bij aan stijgende gezondheidszorgkosten en leggen een aanzienlijke last op voor individuen en het gezondheidszorgsysteem. Gezien de potentieel verwoestende gevolgen, waaronder vertraagd functioneel herstel, langere ziekenhuisverblijven en hogere sterftecijfers, zijn een zorgvuldige beoordeling en behandeling van delirium van cruciaal belang bij ziekenhuispatiënten. Preventie speelt een cruciale rol bij het verminderen van de incidentie en ernst van deliriumepisodes, met de nadruk op het identificeren en minimaliseren van bijdragende factoren.

De centrale focus bij het beheersen van delirium bij gehospitaliseerde patiënten betreft voornamelijk niet-farmacologische interventies, waaronder vroege mobilisatie, gecontroleerd gebruik van sedativa en het implementeren van maatregelen om de slaapkwaliteit te verbeteren. Ondanks uitgebreide farmacologische interventies zijn er geen definitieve voordelen naar voren gekomen. Haloperidol, een prototypisch antipsychoticum van de eerste generatie, is grondig bestudeerd voor de behandeling van delirium, maar het bewijsmateriaal dat de werkzaamheid ervan ondersteunt, blijft beperkt. De toediening ervan slaagde er niet in significante voordelen aan te tonen met betrekking tot de incidentie van delirium, mortaliteit of duur van het ziekenhuisverblijf in vergelijking met een placebo. Hoewel olanzapine en quetiapine potentiële farmacologische alternatieven vormen, geeft hun verband met bijwerkingen, waaronder metabole afwijkingen en QTc-verlenging, aanleiding tot bezorgdheid. Vanwege dit risicoprofiel en een gebrek aan substantieel bewijs ter ondersteuning van hun effectiviteit bij het voorkomen en/of behandelen van delirium, hebben deze antipsychotica van de tweede generatie geen wijdverbreide klinische acceptatie gekregen.

Hoewel een veranderde slaap-waakcyclus geen diagnostisch criterium voor delirium is, delen slaapgebrek en delirium veel epidemiologische, biochemische en anatomische overeenkomsten. Bijna 75% van de patiënten met delirium heeft slaapstoornissen, en de kwaliteit van de slaap is een integraal onderdeel van bepaalde deliriumscreeningsinstrumenten. Daarom ontstaat de hypothese dat het voorkomen of behandelen van slaapafwijkingen delirium kan beïnvloeden. Melatonine, een neurohormoon dat voornamelijk 's nachts door de pijnappelklier wordt geproduceerd, verbetert de slaapkwaliteit en heeft hypnotiserende effecten wanneer het exogeen wordt toegediend. Studies hebben aangetoond dat het circadiane ritme van melatonine verstoord is bij patiënten met delirium. Doseringen van melatonine hoger dan 0,5 mg/dag vertonen slaapbevorderende effecten, waardoor het opnieuw instellen van de slaap-waakcyclus wordt vergemakkelijkt. Vergelijkbaar met glutathion en tocoferol, omvat de impact van melatonine het wegvangen van hydroxyl en het neutraliseren van peroxylradicalen, waardoor cellulaire schade wordt verminderd. Vanwege de antioxiderende eigenschappen kan melatonine neuroprotectieve effecten hebben en mogelijk het risico op neurodegeneratieve ziekten verminderen. Het gebruik van melatonine bij de behandeling van delirium zou dus circadiane ritmestoornissen kunnen aanpakken en verschillende veronderstelde routes in de ontwikkeling van delirium kunnen beïnvloeden.

Een systematische review en meta-analyse beoordeelden het profylactische effect van melatoninereceptoragonisten (MMRA's) op postoperatief delirium (POD) bij oudere patiënten. Bij het analyseren van 11 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met in totaal 1.558 patiënten, onthulden de resultaten dat de MMRA-groep een significant lager optreden van POD vertoonde vergeleken met de placebogroep (risicoverhouding = 0,70, 95% betrouwbaarheidsinterval: 0,51-0,97, p< 0,05, I2 = 59%). Subgroepanalyse gaf aan dat melatonine het optreden van POD significant verminderde, ondersteund door bewijs van matige kwaliteit, terwijl ramelteon en tryptofaan geen significant effect vertoonden. Er werd nog een systematische review en meta-analyse uitgevoerd om het preventieve effect van melatonine op delirium op de intensive care te bepalen, waaronder zes RCT's (n=2374 patiënten). De algehele analyse bracht geen significante vermindering van de incidentie van delirium onder patiënten op de intensive care (ICU) aan het licht. Uit een subgroepanalyse bleek echter dat melatonine het delirium effectief verminderde, met name bij patiënten die op de cardiovasculaire zorgafdeling waren opgenomen. Secundaire uitkomsten, waaronder sterfte door alle oorzaken, de duur van het verblijf op de intensive care en het verblijf in het ziekenhuis, vertoonden geen significante verschillen tussen de melatonine- en de placebogroep.

Een recente systematische review en metanalyse concludeerden dat het gebruik van melatonine en ramelteon de duur en intensiteit van delirium kan verminderen en tegelijkertijd de behoefte aan noodmedicatie kan verminderen. Er is echter geen duidelijk bewijs van verbetering in de duur van het ziekenhuisverblijf of de duur van mechanische ventilatie (MV) bij toediening van melatonine of ramelteon. Er werden met name geen veiligheidsproblemen vastgesteld, wat wijst op de schijnbare veiligheid van zowel melatonine als ramelteon. Het is van cruciaal belang om te erkennen dat de resultaten van deze systematische review en meta-analyse voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd vanwege de hoge heterogeniteit (I2 80%) en een aanzienlijk hoog risico op vertekening in de meeste van de geïncludeerde onderzoeken. In een gerandomiseerde gecontroleerde studie met 497 patiënten opgenomen met acuut gedecompenseerd hartfalen, toonde de toediening van melatonine in een dosering van 3 mg/dag gedurende 7 dagen een significante vermindering aan van de incidentie van delirium binnen de melatoninegroep vergeleken met de placebogroep. groep (27,0% versus 36,9%, P = 0,021). Veiligheidsbeoordelingen brachten vergelijkbare gevallen van rabdomyolyse en abnormale leverfunctie in beide groepen aan het licht.

De meeste onderzoeken naar de rol van melatonine bij het voorkomen van delirium werden uitgevoerd op de intensive care of op chirurgische afdelingen. Er zijn zeer weinig onderzoeken waarbij gehospitaliseerde patiënten op medische afdelingen betrokken zijn.

Er werd een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in een tertiair zorgcentrum in Londen, Ontario, waarbij 145 personen van 65 jaar of ouder betrokken waren die via de afdeling spoedeisende hulp werden opgenomen op medische afdelingen. Deelnemers werden gerandomiseerd om elke avond 0,5 mg melatonine of placebo te krijgen gedurende 14 dagen of tot ontslag. Het onderzoek toonde een lager risico op delirium aan in de interventiegroep (12,0% vs. 31,0%, p = 0,014). Een ander gerandomiseerd klinisch onderzoek waarbij in het ziekenhuis opgenomen personen van 65 jaar of ouder (n=36 kregen melatonine, 33 kregen een placebo) toegediend kregen 3 mg melatonine. De studie concludeerde dat het nachtelijk gebruik van 3 mg melatonine de incidentie van delirium niet verminderde. Over het geheel genomen had het onderzoek bij gehospitaliseerde patiënten op medische afdelingen beperkingen, waaronder kleine steekproefgroottes, variaties in medicatiedoses en een gebrek aan beoordeling van de gezondheidszorgresultaten die verband hielden met delirium.

Reden:

-------------- De hoge prevalentie van delirium bij gehospitaliseerde oudere volwassenen, met significante bijbehorende morbiditeit en mortaliteit, onderstreept de noodzaak van effectieve preventiestrategieën. Ondanks uitgebreid onderzoek naar farmacologische interventies ontbeert het huidige bewijsmateriaal definitieve voordelen, en veelgebruikte antipsychotica geven aanleiding tot bezorgdheid. Omdat het verband tussen slaapstoornissen en delirium wordt erkend, komt melatonine, een neurohormoon dat de slaap-waakcyclus reguleert, naar voren als een veelbelovend medicijn. Eerdere onderzoeken lieten gemengde resultaten zien, waarbij sommige wijzen op een profylactisch effect op postoperatief delirium, terwijl andere geen significante impact laten zien op de incidentie van delirium op intensive care-afdelingen. Belangrijk is dat beperkte onderzoeken het potentieel van melatonine hebben onderzocht bij het voorkomen van delirium bij patiënten die op algemene medische afdelingen zijn opgenomen, en eerdere onderzoeken naar de preventieve rol van melatonine op medische afdelingen hadden beperkingen, waardoor een robuust, dubbelblind, placebogecontroleerd ontwerp met een grotere steekproefomvang noodzakelijk was.

Doel van de studie:

------------------------ Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid van melatonine, een neurohormoon dat de slaap-waakcyclus reguleert, te onderzoeken bij het voorkomen van delirium onder medisch ziekenhuispatiënten van 65 jaar of ouder. Gezien de hoge prevalentie van delirium in deze en haar populatie