El uso de melatonina para la prevención del delirio en pacientes hospitalizados médicamente (RESTORE)

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------------------- El delirio, un síndrome neuropsiquiátrico, se manifiesta de forma aguda con alteración de la conciencia, deterioro cognitivo y falta de atención, mostrando un curso fluctuante. El delirio puede presentarse como hiperactivo, hipoactivo o mixto, lo que plantea desafíos para su identificación, especialmente en los ancianos. Revisiones sistemáticas recientes revelan su presencia en aproximadamente el 50% de las personas hospitalizadas de 65 años o más, con un 15-25% que desarrolla delirio después de cirugías electivas mayores y hasta un 80% en unidades de cuidados intensivos que requieren soporte ventilatorio mecánico. Varios factores de riesgo modificables y no modificables contribuyen al delirio, lo que enfatiza la necesidad de intervenciones apropiadas para reducir el riesgo.

La presencia de delirio en los ancianos se ha asociado con malos resultados de salud. Un metanálisis demostró una asociación significativa con un mayor riesgo de mortalidad en un seguimiento de 22 meses (cociente de riesgo de 1,95). A diferencia de otras afecciones médicas, la mortalidad asociada al delirio no ha disminuido en las últimas tres décadas. El delirio también está relacionado con estancias hospitalarias prolongadas, un aumento de las complicaciones relacionadas con el hospital, un aumento de las tasas de reingreso y una disminución más significativa de las capacidades funcionales y cognitivas, lo que podría conducir al desarrollo de demencia. Estas consecuencias negativas se extienden a los pacientes y sus familias, contribuyendo al aumento de los costos de atención médica e imponiendo una carga sustancial a las personas y al sistema de atención médica. Dadas las consecuencias potencialmente devastadoras, que incluyen retraso en la recuperación funcional, estancias hospitalarias prolongadas y tasas de mortalidad más altas, la evaluación y el tratamiento cuidadosos del delirio son cruciales entre los pacientes hospitalizados. La prevención desempeña un papel fundamental en la reducción de la incidencia y la gravedad de los episodios de delirio, centrándose en identificar y minimizar los factores contribuyentes.

El enfoque central del manejo del delirio entre pacientes hospitalizados implica principalmente intervenciones no farmacológicas, incluida la movilización temprana, el uso controlado de medicamentos sedantes y la implementación de medidas para mejorar la calidad del sueño. A pesar de extensas intervenciones farmacológicas, no han surgido ventajas definitivas. El haloperidol, un antipsicótico prototípico de primera generación, se ha estudiado exhaustivamente para el tratamiento del delirio, pero la evidencia que respalda su eficacia sigue siendo limitada. Su administración no logró demostrar ventajas significativas en cuanto a la incidencia de delirio, la mortalidad o la duración de la estancia hospitalaria en comparación con un placebo. Si bien la olanzapina y la quetiapina se presentan como posibles alternativas farmacológicas, su asociación con eventos adversos, incluidas anomalías metabólicas y prolongación del intervalo QTc, genera preocupación. Debido a este perfil de riesgo y a la falta de evidencia sustancial que respalde su eficacia para prevenir y/o tratar el delirio, estos antipsicóticos de segunda generación no han logrado una adopción clínica generalizada.

Aunque una alteración del ciclo sueño-vigilia no es un criterio diagnóstico de delirio, la privación de sueño y el delirio comparten muchas similitudes epidemiológicas, bioquímicas y anatómicas. Casi el 75% de los pacientes con delirio tienen trastornos del sueño y la calidad del sueño es una parte integral de ciertas herramientas de detección del delirio. De ahí surge la hipótesis de que prevenir o tratar las anomalías del sueño podría afectar el delirio. La melatonina, una neurohormona producida principalmente por la glándula pineal durante la noche, mejora la calidad del sueño y tiene efectos hipnóticos cuando se administra de forma exógena. Los estudios han demostrado que el ritmo circadiano de la melatonina se altera en pacientes con delirio. Dosis de melatonina superiores a 0,5 mg/día presentan efectos promotores del sueño, facilitando el restablecimiento del ciclo sueño-vigilia. Comparable al glutatión y al tocoferol, el impacto de la melatonina implica eliminar el hidroxilo y neutralizar los radicales peroxilo, reduciendo así el daño celular. Debido a sus propiedades antioxidantes, la melatonina puede ofrecer efectos neuroprotectores y potencialmente disminuir el riesgo de enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, la utilización de melatonina en el tratamiento del delirio podría abordar las alteraciones del ritmo circadiano e impactar varias vías hipotéticas en el desarrollo del delirio.

Una revisión sistemática y un metanálisis evaluaron el efecto profiláctico de los agonistas de los receptores de melatonina (MMRA) sobre el delirio posoperatorio (POD) en pacientes de edad avanzada. Al analizar 11 ensayos controlados aleatorios con un total de 1558 pacientes, los resultados revelaron que el grupo MMRA exhibió una incidencia significativamente menor de POD en comparación con el grupo placebo (cociente de riesgo = 0,70, intervalo de confianza del 95 %: 0,51-0,97, p< 0,05, I2 = 59%). El análisis de subgrupos indicó que la melatonina redujo significativamente la aparición de POD, respaldado por evidencia de calidad moderada, mientras que el ramelteón y el triptófano no mostraron un impacto significativo. Se realizó otra revisión sistemática y metanálisis para determinar el efecto preventivo de la melatonina sobre el delirio en la unidad de cuidados intensivos, incluidos seis ECA (n = 2374 pacientes). El análisis general no reveló una reducción significativa en la incidencia de delirio entre los pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Sin embargo, en un análisis de subgrupos, la melatonina redujo eficazmente el delirio, específicamente en los pacientes ingresados ​​en la unidad de cuidados cardiovasculares. Los resultados secundarios, incluida la mortalidad por todas las causas, la duración de la estancia en la UCI y la estancia hospitalaria, no mostraron diferencias significativas entre los grupos de melatonina y placebo.

Una revisión sistemática y un metanálisis recientes concluyeron que el uso de melatonina y ramelteón puede disminuir la duración y la intensidad del delirio y, al mismo tiempo, reducir la necesidad de medicamentos de rescate. Sin embargo, no hay pruebas claras de una mejora en la duración de la estancia hospitalaria o la duración de la ventilación mecánica (VM) con la administración de melatonina o ramelteón. En particular, no se identificaron problemas de seguridad, lo que indica la aparente seguridad tanto de la melatonina como del ramelteón. Es fundamental reconocer que los resultados de esta revisión sistemática y metanálisis deben interpretarse con cautela debido a la alta heterogeneidad (I2 80%) y un alto riesgo significativo de sesgo en la mayoría de los estudios incluidos. En un ensayo controlado aleatorio que incluyó a 497 pacientes ingresados ​​con insuficiencia cardíaca aguda descompensada, la administración de melatonina en una dosis de 3 mg/día durante 7 días demostró una reducción significativa en la incidencia de delirio en el grupo de melatonina en comparación con el placebo. grupo (27,0% frente a 36,9%, P = 0,021). Las evaluaciones de seguridad revelaron casos comparables de rabdomiólisis y función hepática anormal en ambos grupos.

La mayoría de los ensayos que evaluaron la función de la melatonina en la prevención del delirio se realizaron en ámbitos de cuidados intensivos o salas quirúrgicas. Hay muy pocos ensayos con pacientes hospitalizados en salas médicas.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en un centro de atención terciaria de London, Ontario, en el que participaron 145 personas de 65 años o más ingresadas a través del departamento de emergencias en salas médicas. Los participantes fueron asignados al azar para recibir 0,5 mg de melatonina o placebo todas las noches durante 14 días o hasta el alta. El estudio mostró un menor riesgo de delirio en el grupo de intervención (12,0% frente a 31,0%, p = 0,014). Otro ensayo clínico aleatorizado en el que participaron personas hospitalizadas de 65 años o más (n = 36 recibieron melatonina, 33 recibieron placebo) administró 3 mg de melatonina. El estudio concluyó que el uso nocturno de 3 mg de melatonina no reducía la incidencia del delirio. En general, el ensayo realizado en pacientes hospitalizados -en salas médicas- tuvo limitaciones, incluidos tamaños de muestra pequeños, variaciones en las dosis de los medicamentos y falta de evaluación de los resultados de atención médica asociados con el delirio.

Razón fundamental:

--------------- La alta prevalencia de delirio en adultos mayores hospitalizados, con importante morbilidad y mortalidad asociadas, resalta la necesidad de estrategias de prevención efectivas. A pesar de una exploración exhaustiva de las intervenciones farmacológicas, la evidencia actual carece de ventajas definitivas y los antipsicóticos ampliamente utilizados presentan preocupaciones. Al reconocer el vínculo entre los trastornos del sueño y el delirio, la melatonina, una neurohormona que regula el ciclo de sueño-vigilia, surge como un medicamento prometedor. Estudios anteriores demostraron resultados mixtos: algunos indicaron un efecto profiláctico sobre el delirio posoperatorio, mientras que otros no muestran un impacto significativo sobre la incidencia del delirio en las unidades de cuidados intensivos. Es importante destacar que ensayos limitados han explorado el potencial de la melatonina para prevenir el delirio entre pacientes ingresados ​​en salas de medicina general, y ensayos anteriores sobre el papel preventivo de la melatonina en salas médicas tenían limitaciones, lo que requería un diseño robusto, doble ciego, controlado con placebo con un tamaño de muestra más grande.

Objetivo del estudio:

-------------------------- Este estudio tiene como objetivo investigar la eficacia de la melatonina, una neurohormona que regula el ciclo sueño-vigilia, para prevenir el delirio entre pacientes médicos. Pacientes hospitalizados de 65 años o más. Dada la alta prevalencia del delirio en esta población y su