A melatonin alkalmazása a delírium megelőzésére orvosilag kórházi betegeknél (RESTORE)

Háttér:

------------------- A delírium, egy neuropszichiátriai szindróma, akut módon, megváltozott tudattal, kognitív károsodással és figyelmetlenséggel jelentkezik, és hullámzó lefolyást mutat. A delírium hiperaktív, hipoaktív vagy vegyes formában jelentkezhet, ami kihívást jelent az azonosításban, különösen az időseknél. A közelmúltban végzett szisztematikus áttekintések kimutatták, hogy a 65 éves vagy annál idősebb kórházban kezelt betegek körülbelül 50%-ánál van jelen, 15-25%-uknál alakul ki delírium a nagyobb elektív műtétek után, és akár 80%-uknál az intenzív osztályokon, ahol mechanikus lélegeztetési támogatásra van szükség. Különféle módosítható és nem módosítható kockázati tényezők járulnak hozzá a delírium kialakulásához, hangsúlyozva a megfelelő beavatkozások szükségességét a kockázat csökkentése érdekében.

A delírium jelenléte az időseknél rossz egészségügyi eredményekkel jár együtt. Egy metaanalízis szignifikáns összefüggést mutatott ki a megnövekedett mortalitási kockázattal a 22 hónapos követés során (kockázati arány 1,95). Számos más egészségügyi állapottól eltérően a delíriummal összefüggő mortalitás nem csökkent az elmúlt három évtizedben. A delírium összefüggésbe hozható az elhúzódó kórházi tartózkodással, a megnövekedett kórházi szövődményekkel, a megnövekedett visszafogadási arányokkal, valamint a funkcionális és kognitív képességek jelentősebb csökkenésével, ami potenciálisan demencia kialakulásához vezethet. Ezek a negatív következmények a betegekre és családtagjaikra is kiterjednek, hozzájárulva az egészségügyi költségek emelkedéséhez, és jelentős terhet róva az egyénekre és az egészségügyi rendszerre. Tekintettel a potenciálisan pusztító következményekre, beleértve a késleltetett funkcionális helyreállítást, a hosszabb kórházi tartózkodást és a magasabb halálozási arányt, a delírium gondos felmérése és kezelése döntő fontosságú a kórházi betegek körében. A megelőzés kritikus szerepet játszik a delíriumi epizódok előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésében, a kiváltó tényezők azonosítására és minimalizálására összpontosítva.

A kórházi betegek delíriumának kezelésének középpontjában elsősorban a nem gyógyszeres beavatkozások állnak, ideértve a korai mobilizációt, a nyugtatók ellenőrzött alkalmazását és az alvásminőség javítását célzó intézkedések végrehajtását. A kiterjedt farmakológiai beavatkozások ellenére nem merültek fel végleges előnyök. A haloperidolt, egy prototipikus első generációs antipszichotikumot alaposan tanulmányozták a delíriumkezelésre vonatkozóan, de a hatékonyságát alátámasztó bizonyítékok továbbra is korlátozottak. Beadása nem mutatott jelentős előnyöket a delírium előfordulási gyakorisága, a mortalitás vagy a kórházi tartózkodás időtartama tekintetében a placebóhoz képest. Míg az olanzapin és a kvetiapin potenciális farmakológiai alternatívát jelentenek, a nemkívánatos eseményekkel, köztük az anyagcsere-rendellenességekkel és a QTc-megnyúlással való összefüggésük aggodalomra ad okot. E kockázati profil és a delírium megelőzésében és/vagy kezelésében való hatékonyságukat alátámasztó lényeges bizonyítékok hiánya miatt ezek a második generációs antipszichotikumok nem nyertek széles körű klinikai alkalmazást.

Bár a megváltozott alvás-ébrenlét ciklus nem a delírium diagnosztikai kritériuma, az alvásmegvonás és a delírium számos epidemiológiai, biokémiai és anatómiai hasonlóságot mutat. A delíriumban szenvedő betegek közel 75%-ának vannak alvászavarai, és az alvás minősége bizonyos delíriumszűrő eszközök szerves részét képezi. Ezért felmerül az a hipotézis, hogy az alvászavarok megelőzése vagy kezelése hatással lehet a delíriumra. A melatonin, egy neurohormon, amelyet főként a tobozmirigy termel éjszaka, javítja az alvás minőségét, és külső beadás esetén hipnotikus hatású. Tanulmányok kimutatták, hogy a melatonin cirkadián ritmusa zavart szenved a delíriumban szenvedő betegeknél. A napi 0,5 mg-ot meghaladó melatonin adagok elalvást elősegítő hatást fejtenek ki, megkönnyítve az alvás-ébrenlét ciklus visszaállítását. A glutationhoz és a tokoferolhoz hasonlóan a melatonin hatása magában foglalja a hidroxilcsoport megkötését és a peroxilgyökök semlegesítését, ezáltal csökkentve a sejtkárosodást. Antioxidáns tulajdonságai miatt a melatonin neuroprotektív hatást fejthet ki, és potenciálisan csökkenti a neurodegeneratív betegségek kockázatát. A melatonin delíriumkezelésben való felhasználása így kezelheti a cirkadián ritmuszavarokat, és befolyásolhatja a delírium kialakulásának különféle feltételezett útjait.

Egy szisztematikus áttekintés és metaanalízis értékelte a melatonin receptor agonisták (MMRA-k) profilaktikus hatását a posztoperatív delíriumra (POD) idős betegeknél. 11 randomizált, kontrollos vizsgálatot összesen 1558 beteggel elemezve az eredmények azt mutatták, hogy az MMRA-csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a POD előfordulása, mint a placebo-csoportban (kockázati arány = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum: 0,51-0,97, p<0,05, I2=59%). Az alcsoport-elemzés azt mutatta, hogy a melatonin szignifikánsan csökkentette a POD előfordulását, közepes minőségű bizonyítékokkal alátámasztva, míg a ramelteon és a triptofán nem mutatott jelentős hatást. Egy másik szisztematikus áttekintést és metaanalízist végeztek a melatonin delíriumra gyakorolt ​​megelőző hatásának meghatározására az intenzív osztályon, beleértve hat RCT-t (n=2374 beteg). Az átfogó elemzés nem mutatott ki szignifikáns csökkenést a delírium előfordulási gyakoriságában az intenzív osztályon (ICU) lévő betegek körében. Egy alcsoport-elemzésben azonban a melatonin hatékonyan csökkentette a delíriumot, különösen a szív- és érrendszeri osztályon kezelt betegeknél. A másodlagos kimenetelek, beleértve a minden ok miatti halálozást, az intenzív osztályon és a kórházi tartózkodás időtartamát, nem mutattak szignifikáns különbséget a melatonin és a placebo csoport között.

Egy közelmúltban végzett szisztematikus áttekintés és metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy a melatonin és a ramelteon csökkentheti a delírium időtartamát és intenzitását, miközben csökkenti a mentőgyógyszerek szükségességét. Nincs azonban egyértelmű bizonyíték a kórházi tartózkodás időtartamának vagy a gépi lélegeztetés (MV) időtartamának javulására melatonin vagy ramelteon adásával. Nevezetesen, nem azonosítottak biztonsági aggályokat, ami mind a melatonin, mind a ramelteon látszólagos biztonságosságát jelzi. Kulcsfontosságú annak elismerése, hogy ennek a szisztematikus áttekintésnek és metaanalízisnek az eredményeit óvatosan kell értelmezni, tekintettel a nagy heterogenitásra (I2 80%), és a legtöbb bevont tanulmányban jelentős a torzítás kockázata. Egy 497, akut dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő beteg bevonásával végzett randomizált, kontrollos vizsgálatban a melatonin napi 3 mg-os adagolása 7 napon keresztül szignifikánsan csökkentette a delírium előfordulását a melatonin csoportban a placebóhoz képest. csoport (27,0% vs. 36,9%, P = 0,021). A biztonságossági értékelések a rhabdomyolysis és a kóros májfunkció összehasonlítható előfordulását mutatták ki mindkét csoportban.

A melatonin delírium megelőzésében betöltött szerepét értékelő legtöbb vizsgálatot intenzív osztályokon vagy sebészeti osztályokon végezték. Nagyon kevés olyan vizsgálat van, amelyben kórházi betegek vesznek részt az osztályokon.

Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek egy londoni ontariói felsőoktatási központban, amelyben 145, 65 éves vagy annál idősebb személy vett részt, akiket a sürgősségi osztályon keresztül vettek fel az egészségügyi osztályokra. A résztvevőket véletlenszerűen úgy osztották be, hogy 0,5 mg melatonint vagy placebót kapjanak este 14 napon keresztül, vagy a kibocsátásig. A vizsgálat kimutatta, hogy az intervenciós csoportban alacsonyabb a delírium kockázata (12,0% vs. 31,0%, p = 0,014). Egy másik randomizált klinikai vizsgálatban 65 éves vagy annál idősebb kórházi kezelésben részesültek (n=36 kaptak melatonint, 33 kaptak placebót) 3 mg melatonint adtak be. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy 3 mg melatonin éjszakai fogyasztása nem csökkentette a delírium előfordulását. Összességében elmondható, hogy a kórházban kezelt betegeken – az orvosi osztályokon – végzett vizsgálatnak korlátai voltak, ideértve a kis mintaméretet, a gyógyszeradagok eltéréseit, valamint a delíriummal összefüggő egészségügyi ellátási eredmények értékelésének hiányát.

Indoklás:

--------------- A delírium magas prevalenciája a kórházba került időskorúak körében, jelentős morbiditással és mortalitással, rávilágít a hatékony megelőzési stratégiák szükségességére. A farmakológiai beavatkozások kiterjedt feltárása ellenére a jelenlegi bizonyítékok nem rendelkeznek határozott előnyökkel, és a széles körben használt antipszichotikumok aggodalomra adnak okot. Felismerve az alvászavarok és a delírium közötti kapcsolatot, a melatonin, az alvás-ébrenlét ciklust szabályozó neurohormon ígéretes gyógyszerként jelenik meg. A korábbi vizsgálatok vegyes eredményeket mutattak, egyesek a posztoperatív delírium profilaktikus hatását jelezték, míg mások nem mutattak szignifikáns hatást a delírium előfordulására az intenzív osztályokon. Fontos, hogy korlátozott számú kísérletek tárták fel a melatonin potenciálját a delírium megelőzésében az általános orvosi osztályokon felvett betegek körében, és a melatonin megelőző szerepével kapcsolatos korábbi vizsgálatok az osztályokon korlátozottak voltak, ezért robusztus, kettős vak, placebo-kontrollos tervezésre volt szükség nagyobb mintaszámmal.

A tanulmány célja:

--------------------------- A tanulmány célja, hogy megvizsgálja a melatonin, az alvás-ébrenlét ciklust szabályozó neurohormon hatékonyságát a delírium megelőzésében orvosi szempontból. 65 éves vagy annál idősebb kórházi betegek. Tekintettel a delírium nagy prevalenciájára ebben a populációban és annak