Melatoniinin käyttö deliriumin ehkäisyyn lääketieteellisesti sairaalahoidossa olevilla potilailla (RESTORE)

Tausta:

------------------- Delirium, neuropsykiatrinen oireyhtymä, ilmenee akuutisti muuttuneella tajunnalla, kognitiivisella heikkenemisellä ja tarkkaamattomuudella, ja sen kulku vaihtelee. Delirium voi esiintyä hyperaktiivisena, hypoaktiivisena tai sekamuotoisena, mikä asettaa haasteita tunnistamiselle erityisesti vanhuksilla. Viimeaikaiset systemaattiset katsaukset paljastavat sen esiintymisen noin 50 prosentilla sairaalahoidossa olevista 65-vuotiaista tai sitä vanhemmista henkilöistä, joista 15–25 prosentilla kehittyy delirium suurten elektiivisten leikkausten jälkeen ja jopa 80 prosentilla tehohoitoyksiköissä, jotka tarvitsevat mekaanista hengitystukea. Erilaiset muunnettavissa olevat ja muuttamattomat riskitekijät vaikuttavat deliriumiin, mikä korostaa asianmukaisten toimenpiteiden tarvetta riskin vähentämiseksi.

Deliriumin esiintyminen vanhuksilla on yhdistetty huonoihin terveysvaikutuksiin. Meta-analyysi osoitti merkittävän yhteyden lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin 22 kuukauden seurannassa (riskisuhde 1,95). Toisin kuin useat muut sairaudet, deliriumiin liittyvä kuolleisuus ei ole laskenut viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana. Delirium liittyy myös pitkittyneisiin sairaalahoitoihin, lisääntyneisiin sairaalaan liittyviin komplikaatioihin, lisääntyneeseen takaisinottoasteeseen sekä toiminnallisten ja kognitiivisten kykyjen merkittävämpään heikkenemiseen, mikä saattaa johtaa dementian kehittymiseen. Nämä kielteiset seuraukset ulottuvat potilaisiin ja heidän perheisiinsä, mikä lisää terveydenhuoltokustannuksia ja rasittaa merkittävästi yksilöitä ja terveydenhuoltojärjestelmää. Ottaen huomioon mahdolliset tuhoisat seuraukset, kuten viivästynyt toiminnallinen toipuminen, pitkittynyt sairaalahoito ja korkeampi kuolleisuus, deliriumin huolellinen arviointi ja hoito ovat ratkaisevan tärkeitä sairaalapotilaiden keskuudessa. Ennaltaehkäisyllä on ratkaiseva rooli deliriumjaksojen esiintyvyyden ja vakavuuden vähentämisessä, ja siinä keskitytään vaikuttavien tekijöiden tunnistamiseen ja minimoimiseen.

Sairaalapotilaiden deliriumin hallinnassa keskitytään ensisijaisesti ei-lääketieteellisiin toimenpiteisiin, mukaan lukien varhainen mobilisaatio, rauhoittavien lääkkeiden kontrolloitu käyttö ja unen laadun parantamiseen tähtäävien toimenpiteiden toteuttaminen. Huolimatta laajoista farmakologisista toimenpiteistä, lopullisia etuja ei ole ilmennyt. Haloperidolia, prototyyppistä ensimmäisen sukupolven antipsykoottista lääkettä, on tutkittu perusteellisesti deliriumhoidossa, mutta sen tehoa tukevat todisteet ovat edelleen rajallisia. Sen antaminen ei osoittanut merkittäviä etuja deliriumin esiintyvyyden, kuolleisuuden tai sairaalahoidon pituuden suhteen lumelääkkeeseen verrattuna. Vaikka olantsapiini ja ketiapiini ovat mahdollisia farmakologisia vaihtoehtoja, niiden yhteys haittatapahtumiin, mukaan lukien aineenvaihduntahäiriöt ja QTc-ajan pidentyminen, herättää huolta. Tämän riskiprofiilin ja niiden tehokkuutta deliriumin ehkäisyssä ja/tai hoidossa tukevien todisteiden puutteen vuoksi nämä toisen sukupolven psykoosilääkkeet eivät ole saavuttaneet laajaa kliinistä käyttöä.

Vaikka muuttunut uni-herätyssykli ei ole deliriumin diagnostinen kriteeri, unen puutteella ja deliriumilla on monia epidemiologisia, biokemiallisia ja anatomisia yhtäläisyyksiä. Lähes 75 %:lla deliriumpotilaista on unihäiriöitä, ja unen laatu on olennainen osa tiettyjä delirium-seulontatyökaluja. Tästä syystä syntyy hypoteesi, että unihäiriöiden ehkäiseminen tai hoito voi vaikuttaa deliriumiin. Melatoniini, neurohormoni, jota pääasiassa käpyrauhanen tuottaa yöllä, parantaa unen laatua ja sillä on hypnoottisia vaikutuksia, kun sitä annetaan ulkoisesti. Tutkimukset ovat osoittaneet, että melatoniinin vuorokausirytmi häiriintyy potilailla, joilla on delirium. Melatoniiniannoksilla, jotka ylittävät 0,5 mg/vrk, on unta edistäviä vaikutuksia, mikä helpottaa uni-heräämissyklin nollaamista. Glutationiin ja tokoferoliin verrattavissa oleva melatoniinin vaikutus käsittää hydroksyylin poistamisen ja peroksyyliradikaalien neutraloimisen, mikä vähentää soluvaurioita. Antioksidanttisten ominaisuuksiensa ansiosta melatoniinilla voi olla hermostoa suojaavia vaikutuksia ja se voi mahdollisesti vähentää hermostoa rappeuttavien sairauksien riskiä. Melatoniinin käyttäminen deliriumhoidossa voisi näin ollen puuttua vuorokausirytmihäiriöihin ja vaikuttaa erilaisiin oletettuihin deliriumkehityksen reitteihin.

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä arvioitiin melatoniinireseptoriagonistien (MMRA:iden) profylaktista vaikutusta postoperatiiviseen deliriumiin (POD) iäkkäillä potilailla. Analysoimalla 11 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa oli yhteensä 1 558 potilasta, tulokset paljastivat, että MMRA-ryhmässä POD:ta esiintyi merkittävästi vähemmän kuin lumeryhmässä (riskisuhde = 0,70, 95 %:n luottamusväli: 0,51-0,97, p < 0,05, I2 = 59 %). Alaryhmäanalyysi osoitti, että melatoniini vähensi merkittävästi POD:n esiintymistä kohtuullisen laadun tukemana, kun taas ramelteonilla ja tryptofaanilla ei ollut merkittävää vaikutusta. Toinen systemaattinen katsaus ja meta-analyysi tehtiin melatoniinin ehkäisevän vaikutuksen määrittämiseksi deliriumiin tehohoidossa, mukaan lukien kuusi RCT:tä (n = 2374 potilasta). Kokonaisanalyysi ei paljastanut merkittävää deliriumin esiintyvyyden vähenemistä tehohoitoyksiköissä (ICU) olevilla potilailla. Alaryhmäanalyysissä melatoniini kuitenkin vähensi tehokkaasti deliriumia, erityisesti potilaita, jotka on otettu sydän- ja verisuonihoitoon. Toissijaisissa tuloksissa, mukaan lukien kaikista syistä johtuva kuolleisuus, teho-osaston kesto ja sairaalahoito, eivät osoittaneet merkittäviä eroja melatoniini- ja lumeryhmien välillä.

Äskettäin tehdyssä systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä pääteltiin, että melatoniinin ja ramelteonin käyttö voi lyhentää deliriumin kestoa ja voimakkuutta ja samalla vähentää pelastuslääkkeiden tarvetta. Ei kuitenkaan ole selvää näyttöä sairaalahoidon pituuden tai mekaanisen ventilaation (MV) keston pidentämisestä melatoniinin tai ramelteonin antamisen myötä. Erityisesti turvallisuusongelmia ei havaittu, mikä viittaa sekä melatoniinin että ramelteonin ilmeiseen turvallisuuteen. On ratkaisevan tärkeää tunnustaa, että tämän systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin tuloksia tulee tulkita varoen suuren heterogeenisyyden (I2 80 %) ja merkittävän suuren harhariskin vuoksi useimmissa mukana olevissa tutkimuksissa. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 497 akuuttia dekompensoitunutta sydämen vajaatoimintaa sairastavaa potilasta, melatoniinin antaminen annoksella 3 mg/vrk 7 päivän ajan osoitti, että melatoniiniryhmässä deliriumin ilmaantuvuus väheni merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna. ryhmä (27,0 % vs. 36,9 % P = 0,021). Turvallisuusarvioinnit paljastivat vertailukelpoisia rabdomyolyysiä ja epänormaalia maksan toimintaa molemmissa ryhmissä.

Useimmat tutkimukset, joissa arvioitiin melatoniinin roolia deliriumin ehkäisyssä, suoritettiin tehohoidossa tai kirurgisilla osastoilla. On hyvin vähän tutkimuksia, joissa on mukana sairaalapotilaita sairaanhoitoosastoilla.

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus tehtiin Lontoon Ontariossa sijaitsevassa korkea-asteen hoitokeskuksessa, johon osallistui 145 vähintään 65-vuotiasta henkilöä ensiapuosaston kautta sairaanhoitoosastoille. Osallistujat satunnaistettiin saamaan 0,5 mg melatoniinia tai lumelääkettä iltaisin 14 päivän ajan tai kotiuttamiseen asti. Tutkimus osoitti pienemmän deliriumin riskin interventioryhmässä (12,0 % vs. 31,0 %. p = 0,014). Toinen satunnaistettu kliininen tutkimus, johon osallistui 65-vuotiaita tai vanhempia sairaalahoidettuja henkilöitä (n=36 sai melatoniinia, 33 sai lumelääkettä), annettiin 3 mg melatoniinia. Tutkimuksessa todettiin, että 3 mg:n melatoniinin öinen käyttö ei vähentänyt deliriumin ilmaantuvuutta. Kaiken kaikkiaan sairaalassa olevilla potilailla - lääketieteellisillä osastoilla - suoritetussa tutkimuksessa oli rajoituksia, mukaan lukien pienet otoskoot, vaihtelut lääkeannoksissa ja arvioinnin puute deliriumiin liittyvistä terveydenhuollon tuloksista.

Perustelut:

--------------- Deliriumin korkea esiintyvyys sairaalahoidossa olevilla iäkkäillä aikuisilla, johon liittyy merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta, korostaa tehokkaiden ehkäisystrategioiden tarvetta. Huolimatta laajasta farmakologisten interventioiden tutkimisesta, nykyisestä todisteesta puuttuu lopullisia etuja, ja laajalti käytetyt psykoosilääkkeet aiheuttavat huolta. Unihäiriöiden ja deliriumin välisen yhteyden tunnistaessa melatoniini, hermohormoni, joka säätelee uni-heräilysykliä, nousee lupaavaksi lääkkeeksi. Aiemmat tutkimukset osoittivat ristiriitaisia ​​tuloksia, joista osa osoitti profylaktista vaikutusta leikkauksen jälkeiseen deliriumiin, kun taas toiset eivät osoittaneet merkittävää vaikutusta deliriumin ilmaantumiseen tehohoitoyksiköissä. Tärkeää on, että rajoitetuissa tutkimuksissa on tutkittu melatoniinin mahdollisuuksia deliriumin ehkäisyssä yleislääketieteellisille osastoille otettujen potilaiden keskuudessa, ja aikaisemmissa tutkimuksissa melatoniinin ehkäisevästä roolista lääketieteellisillä osastoilla oli rajoituksia, jotka vaativat vankkaa, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua suunnittelua suuremmalla otoskoolla.

Tutkimuksen tavoite:

--------------------------- Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia uni-valvekiertoa säätelevän neurohormonin, melatoniinin, tehoa deliriumin ehkäisyssä lääketieteellisesti. sairaalahoidossa olevat 65-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat. Ottaen huomioon deliriumin korkea esiintyvyys tässä populaatiossa ja sen