Использование мелатонина для профилактики делирия у госпитализированных пациентов (RESTORE)

Фон:

------------------- Делирий - нервно-психический синдром, проявляется остро изменением сознания, когнитивными нарушениями и невнимательностью, имеет колеблющееся течение. Делирий может проявляться как гиперактивный, гипоактивный или смешанный, что затрудняет идентификацию, особенно у пожилых людей. Недавние систематические обзоры выявили его присутствие примерно у 50% госпитализированных лиц в возрасте 65 лет и старше, при этом у 15-25% развивается делирий после крупных плановых операций и до 80% в отделениях интенсивной терапии, требующих искусственной вентиляции легких. Различные модифицируемые и немодифицируемые факторы риска способствуют развитию делирия, что подчеркивает необходимость соответствующих мер по снижению риска.

Наличие делирия у пожилых людей связано с плохими последствиями для здоровья. Метаанализ продемонстрировал значительную связь с повышенным риском смертности через 22 месяца наблюдения (отношение рисков 1,95). В отличие от некоторых других заболеваний, смертность, связанная с делирием, не снизилась за последние три десятилетия. Делирий также связан с длительным пребыванием в больнице, увеличением числа осложнений, связанных с госпитализацией, увеличением частоты повторной госпитализации и более значительным снижением функциональных и когнитивных способностей, что потенциально может привести к развитию деменции. Эти негативные последствия распространяются на пациентов и их семьи, способствуя росту затрат на здравоохранение и налагая существенное бремя на отдельных лиц и систему здравоохранения. Учитывая потенциально разрушительные последствия, включая задержку функционального восстановления, длительное пребывание в больнице и более высокий уровень смертности, тщательная оценка и лечение делирия имеют решающее значение среди госпитализированных пациентов. Профилактика играет решающую роль в снижении частоты и тяжести эпизодов делирия, уделяя особое внимание выявлению и минимизации способствующих факторов.

Основное внимание в лечении делирия среди госпитализированных пациентов в первую очередь уделяется нефармакологическим вмешательствам, включая раннюю мобилизацию, контролируемое использование седативных препаратов и реализацию мер по улучшению качества сна. Несмотря на обширные фармакологические вмешательства, явных преимуществ не выявлено. Галоперидол, прототипный антипсихотик первого поколения, был тщательно изучен для лечения делирия, однако доказательства, подтверждающие его эффективность, остаются ограниченными. Его применение не продемонстрировало существенных преимуществ в отношении частоты делирия, смертности или продолжительности пребывания в больнице по сравнению с плацебо. Хотя оланзапин и кветиапин представляют собой потенциальную фармакологическую альтернативу, их связь с побочными эффектами, включая метаболические нарушения и удлинение интервала QTc, вызывает обеспокоенность. Из-за такого профиля риска и отсутствия существенных доказательств, подтверждающих их эффективность в профилактике и/или лечении делирия, эти антипсихотики второго поколения не получили широкого клинического применения.

Хотя измененный цикл сна-бодрствования не является диагностическим критерием делирия, депривация сна и делирий имеют много эпидемиологических, биохимических и анатомических сходств. Почти у 75% пациентов с делирием наблюдаются нарушения сна, а качество сна является неотъемлемой частью некоторых инструментов скрининга делирия. Следовательно, возникает гипотеза о том, что предотвращение или лечение нарушений сна может повлиять на делирий. Мелатонин, нейрогормон, вырабатываемый преимущественно шишковидной железой в ночное время, улучшает качество сна и оказывает снотворное действие при экзогенном введении. Исследования показали, что у пациентов с делирием нарушается циркадный ритм мелатонина. Дозы мелатонина, превышающие 0,5 мг/день, способствуют засыпанию, способствуя восстановлению цикла сна-бодрствования. По сравнению с глутатионом и токоферолом, воздействие мелатонина включает в себя очистку гидроксильных и нейтрализующих пероксильных радикалов, тем самым уменьшая повреждение клеток. Благодаря своим антиоксидантным свойствам мелатонин может оказывать нейропротекторное действие и потенциально снижать риск нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, использование мелатонина в лечении делирия может устранить нарушения циркадных ритмов и повлиять на различные предполагаемые пути развития делирия.

Систематический обзор и метаанализ оценили профилактический эффект агонистов рецепторов мелатонина (MMRA) на послеоперационный делирий (ПОД) у пожилых пациентов. Анализ 11 рандомизированных контролируемых исследований с участием в общей сложности 1558 пациентов показал, что в группе MMRA наблюдалась значительно более низкая частота возникновения ПОД по сравнению с группой плацебо (отношение рисков = 0,70, 95% доверительный интервал: 0,51-0,97, р< 0,05, I2 = 59%). Анализ подгрупп показал, что мелатонин значительно снижает частоту возникновения ПОД, что подтверждается доказательствами среднего качества, тогда как рамелтеон и триптофан не оказали существенного влияния. Еще один систематический обзор и метаанализ был проведен для определения профилактического эффекта мелатонина на делирий в отделении интенсивной терапии, включая шесть РКИ (n = 2374 пациента). Общий анализ не выявил значимого снижения частоты делирия среди пациентов отделений интенсивной терапии (ОРИТ). Однако в анализе подгрупп мелатонин эффективно уменьшал делирий, особенно у пациентов, поступивших в отделение сердечно-сосудистой помощи. Вторичные исходы, включая смертность от всех причин, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и пребывание в больнице, не выявили существенных различий между группами мелатонина и плацебо.

Недавний систематический обзор и метаанализ пришли к выводу, что использование мелатонина и рамелтеона может уменьшить продолжительность и интенсивность делирия, одновременно снижая потребность в препаратах неотложной помощи. Однако нет четких доказательств улучшения продолжительности пребывания в больнице или продолжительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при назначении мелатонина или рамелтеона. Примечательно, что не было выявлено никаких проблем с безопасностью, что указывает на очевидную безопасность как мелатонина, так и рамелтеона. Крайне важно признать, что результаты этого систематического обзора и метаанализа следует интерпретировать с осторожностью из-за высокой гетерогенности (I2 80%) и значительного высокого риска систематической ошибки в большинстве включенных исследований. В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 497 пациентов, госпитализированных с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, прием мелатонина в дозе 3 мг/день в течение 7 дней продемонстрировал значительное снижение частоты делирия в группе мелатонина по сравнению с группой плацебо. группа (27,0% против 36,9%, Р = 0,021). Оценка безопасности выявила сопоставимые случаи рабдомиолиза и нарушений функции печени в обеих группах.

Большинство исследований, оценивающих роль мелатонина в предотвращении делирия, проводились в отделениях интенсивной терапии или хирургических отделениях. Испытаний с участием госпитализированных пациентов в медицинских палатах очень мало.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в центре третичной медицинской помощи в Лондоне, Онтарио, приняли участие 145 человек в возрасте 65 лет и старше, поступивших через отделение неотложной помощи в медицинские отделения. Участники были рандомизированы для приема 0,5 мг мелатонина или плацебо каждую ночь в течение 14 дней или до выписки. Исследование показало более низкий риск делирия в группе вмешательства (12,0% против 31,0%, р = 0,014). В другом рандомизированном клиническом исследовании с участием госпитализированных лиц в возрасте 65 лет и старше (n=36 получали мелатонин, 33 получали плацебо) вводили 3 мг мелатонина. Исследование пришло к выводу, что прием 3 мг мелатонина по ночам не снижает частоту делирия. В целом, исследование, проведенное на госпитализированных пациентах в медицинских отделениях, имело ограничения, включая небольшой размер выборки, различия в дозах лекарств и отсутствие оценки медицинских результатов, связанных с делирием.

Обоснование:

--------------- Высокая распространенность делирия среди госпитализированных пожилых людей со значительной связанной с ним заболеваемостью и смертностью подчеркивает необходимость эффективных стратегий профилактики. Несмотря на обширные исследования фармакологических вмешательств, имеющиеся данные не имеют явных преимуществ, а широкое использование антипсихотиков вызывает обеспокоенность. Признавая связь между нарушениями сна и делирием, мелатонин, нейрогормон, регулирующий цикл сна-бодрствования, становится многообещающим лекарством. Предыдущие исследования продемонстрировали неоднозначные результаты: некоторые указывали на профилактический эффект послеоперационного делирия, тогда как другие не показали существенного влияния на частоту делирия в отделениях интенсивной терапии. Важно отметить, что ограниченные исследования изучали потенциал мелатонина в предотвращении делирия среди пациентов, госпитализированных в общие медицинские отделения, а предыдущие исследования профилактической роли мелатонина в медицинских отделениях имели ограничения, что потребовало надежного двойного слепого плацебо-контролируемого дизайна с большим размером выборки.

Цель исследования:

-------------------------- Целью данного исследования является изучение эффективности мелатонина, нейрогормона, регулирующего цикл сна-бодрствования, в предотвращении делирия среди медицинских работников. госпитализированные пациенты в возрасте 65 лет и старше. Учитывая высокую распространенность делирия в этой популяции и его