Användningen av melatonin för att förebygga delirium hos medicinskt inlagda patienter (RESTORE)

Bakgrund:

------------------- Delirium, ett neuropsykiatriskt syndrom, manifesterar sig akut med förändrat medvetande, kognitiv försämring och ouppmärksamhet och visar ett fluktuerande förlopp. Delirium kan uppträda som hyperaktivt, hypoaktivt eller blandat, vilket innebär utmaningar för identifiering, särskilt hos äldre. Nyligen genomförda systematiska översikter avslöjar dess närvaro hos cirka 50 % av de inlagda på sjukhus i åldern 65 år eller äldre, där 15-25 % utvecklar delirium efter större elektiva operationer och upp till 80 % på intensivvårdsavdelningar som kräver mekaniskt ventilationsstöd. Olika modifierbara och icke modifierbara riskfaktorer bidrar till delirium, vilket understryker behovet av lämpliga insatser för att minska risken.

Förekomsten av delirium hos äldre har associerats med dåliga hälsoresultat. En metaanalys visade ett signifikant samband med ökad dödlighetsrisk vid en 22-månaders uppföljning (hazard ratio på 1,95). Till skillnad från flera andra medicinska tillstånd har deliriumassocierad dödlighet inte minskat under de senaste tre decennierna. Delirium är också kopplat till förlängda sjukhusvistelser, ökade sjukhusrelaterade komplikationer, ökad återinläggningsfrekvens och en mer signifikant minskning av funktionella och kognitiva förmågor, vilket potentiellt leder till utveckling av demens. Dessa negativa konsekvenser sträcker sig till patienter och deras familjer, bidrar till eskalerade sjukvårdskostnader och lägger en betydande börda på individer och sjukvårdssystemet. Med tanke på de potentiellt förödande konsekvenserna, inklusive försenad funktionell återhämtning, förlängda sjukhusvistelser och högre dödlighet, är noggrann bedömning och behandling av delirium avgörande bland inlagda patienter. Prevention spelar en avgörande roll för att minska förekomsten och svårighetsgraden av delirium, med fokus på att identifiera och minimera bidragande faktorer.

Det centrala fokuset på att hantera delirium bland inlagda patienter involverar i första hand icke-farmakologiska interventioner, inklusive tidig mobilisering, kontrollerad användning av lugnande läkemedel och genomförande av åtgärder för att förbättra sömnkvaliteten. Trots omfattande farmakologiska ingrepp har inga definitiva fördelar framkommit. Haloperidol, ett prototypiskt första generationens antipsykotiska läkemedel, har studerats grundligt för deliriumbehandling, men bevisen som stöder dess effektivitet är fortfarande begränsade. Dess administration misslyckades med att visa signifikanta fördelar när det gäller deliriumincidens, dödlighet eller längd på sjukhusvistelse jämfört med placebo. Medan olanzapin och quetiapin utgör potentiella farmakologiska alternativ, väcker deras samband med biverkningar, inklusive metabola avvikelser och QTc-förlängning, oro. På grund av denna riskprofil och bristen på väsentliga bevis som stöder deras effektivitet för att förebygga och/eller behandla delirium, har dessa andra generationens antipsykotika inte fått någon omfattande klinisk adoption.

Även om en förändrad sömn-vaken cykel inte är ett diagnostiskt kriterium för delirium, delar sömnbrist och delirium många epidemiologiska, biokemiska och anatomiska likheter. Nästan 75 % av patienterna med delirium har sömnstörningar, och sömnkvaliteten är en integrerad del av vissa deliriumscreeningsverktyg. Därför framkommer hypotesen att förebyggande eller behandling av sömnavvikelser kan påverka delirium. Melatonin, ett neurohormon som huvudsakligen produceras av tallkottkörteln på natten, förbättrar sömnkvaliteten och har hypnotiska effekter när det administreras exogent. Studier har visat att melatonin dygnsrytm störs hos patienter med delirium. Melatonindoser som överstiger 0,5 mg/dag uppvisar sömnfrämjande effekter, vilket underlättar återställning av sömn-vakna cykeln. Jämfört med glutation och tokoferol involverar melatoninpåverkan att avlägsna hydroxyl och neutralisera peroxylradikaler, och därigenom minska cellskador. På grund av dess antioxidantegenskaper kan melatonin erbjuda neuroprotektiva effekter och potentiellt minska risken för neurodegenerativa sjukdomar. Användning av melatonin i deliriumbehandling kan således ta itu med dygnsrytmrubbningar och påverka olika hypotetiska vägar i deliriumutveckling.

En systematisk översikt och metaanalys utvärderade den profylaktiska effekten av melatoninreceptoragonister (MMRA) på postoperativt delirium (POD) hos äldre patienter. Genom att analysera 11 randomiserade kontrollerade studier med totalt 1 558 patienter visade resultaten att MMRA-gruppen uppvisade en signifikant lägre förekomst av POD jämfört med placebogruppen (riskkvot = 0,70, 95 % konfidensintervall: 0,51-0,97, p<0,05, 12 = 59 %). Subgruppsanalys indikerade att melatonin signifikant minskade POD-förekomsten, med stöd av bevis av måttlig kvalitet, medan ramelteon och tryptofan inte visade någon signifikant effekt. En annan systematisk översikt och metaanalys gjordes för att fastställa den förebyggande effekten av melatonin på delirium på intensivvårdsavdelningen, inklusive sex RCT (n=2374 patienter). Den övergripande analysen visade ingen signifikant minskning av deliriumincidensen bland intensivvårdspatienter (ICU). Men i en undergruppsanalys reducerade melatonin effektivt delirium, särskilt patienter som togs in på hjärt- och kärlvårdsavdelningen. Sekundära utfall, inklusive dödlighet av alla orsaker, längd på ICU-vistelse och sjukhusvistelse, uppvisade inga signifikanta skillnader mellan melatonin- och placebogrupperna.

En nyligen genomförd systematisk översikt och metanalys drog slutsatsen att användning av melatonin och ramelteon kan minska varaktigheten och intensiteten av delirium samtidigt som behovet av räddningsmediciner minskar. Det finns dock inga tydliga bevis för förbättring av längden på sjukhusvistelsen eller varaktigheten av mekanisk ventilation (MV) med administrering av melatonin eller ramelteon. I synnerhet identifierades inga säkerhetsproblem, vilket indikerar den uppenbara säkerheten för både melatonin och ramelteon. Det är avgörande att erkänna att resultaten av denna systematiska översikt och metaanalys bör tolkas försiktigt på grund av den höga heterogeniteten (I2 80%) och en signifikant hög risk för bias i de flesta av de inkluderade studierna. I en randomiserad kontrollerad studie omfattande 497 patienter inlagda med akut dekompenserad hjärtsvikt, visade administrering av melatonin i en dos av 3 mg/dag under en varaktighet av 7 dagar en signifikant minskning av incidensen av delirium inom melatoningruppen jämfört med placebo. grupp (27,0 % mot 36,9 %, P = 0,021). Säkerhetsbedömningar visade på jämförbara förekomster av rabdomyolys och onormal leverfunktion i båda grupperna.

De flesta prövningar som utvärderade melatonins roll för att förebygga delirium utfördes på intensivvårdsavdelningar eller kirurgiska avdelningar. Det finns mycket få prövningar som involverar inlagda patienter på medicinska avdelningar.

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie genomfördes på ett tertiärvårdscenter i London, Ontario, involverade 145 individer i åldern 65 år eller äldre som togs in på akutmottagningen på medicinska avdelningar. Deltagarna randomiserades till att få 0,5 mg melatonin eller placebo varje natt i 14 dagar eller fram till utskrivning. Studien visade lägre risk för delirium i interventionsgruppen (12,0 % mot 31,0 %, p = 0,014). En annan randomiserad klinisk studie som involverade sjukhusinlagda individer i åldern 65 år eller äldre (n=36 fick melatonin, 33 fick placebo) gav 3 mg melatonin. Studien drog slutsatsen att den nattliga användningen av 3 mg melatonin inte minskade förekomsten av delirium. Sammantaget hade prövningen som genomfördes på sjukhuspatienter - på medicinska avdelningar - begränsningar, inklusive små provstorlekar, variationer i läkemedelsdoser och en bristande bedömning av sjukvårdsresultat i samband med delirium.

Logisk grund:

--------------- Den höga förekomsten av delirium hos äldre vuxna på sjukhus, med betydande associerad sjuklighet och dödlighet, visar behovet av effektiva förebyggande strategier. Trots omfattande utforskning av farmakologiska interventioner saknar nuvarande bevis definitiva fördelar, och allmänt använda antipsykotika ger anledning till oro. Genom att inse kopplingen mellan sömnstörningar och delirium, framstår melatonin, ett neurohormon som reglerar sömn-vaken-cykeln, som ett lovande läkemedel. Tidigare studier visade blandade resultat, där vissa tyder på en profylaktisk effekt på postoperativt delirium, medan andra inte visar någon signifikant påverkan på deliriumincidensen på intensivvårdsavdelningar. Viktigt är att begränsade prövningar har utforskat melatonins potential för att förebygga delirium bland patienter inlagda på allmänmedicinska avdelningar, och tidigare prövningar av melatonins förebyggande roll på medicinska avdelningar hade begränsningar, vilket nödvändiggjorde en robust, dubbelblind, placebokontrollerad design med en större provstorlek.

Syfte med studien:

-------------------------- Denna studie syftar till att undersöka effektiviteten av melatonin, ett neurohormon som reglerar sömn-vakna cykeln, för att förhindra delirium bland medicinskt inlagda patienter i åldern 65 år eller äldre. Med tanke på den höga förekomsten av delirium i denna population och dess