测试抗癌药物 Iadademstat 与其他抗癌药物（维奈托克和阿扎胞苷）的组合治疗 AML
Iadademstat 联合 Venetoclax 和阿扎胞苷治疗初治 AML 患者的 1 期试验
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定 iadademstat 联合维奈托克和阿扎胞苷的推荐 2 期剂量 (RP2D) 和安全性。
次要目标：
I.观察并记录抗肿瘤活性，包括评估总缓解率（ORR），定义为完全缓解（CR）、血液学不完全恢复的CR（Cri）或血液学部分恢复的CR（CRh）。
二. 使用多参数流式细胞术 (MFC) 评估 1、2 和 3 个周期后的可测量残留病 (MRD) 阴性复合 CR (cCR) 率，并评估无事件生存期 (EFS)、总生存期 (OS) 和持续时间响应 (DoR)。
三． 确定治疗是否与高风险分子（PTPN11、NRAS、KRAS、NF1 和 TP53）和细胞遗传学（复杂核型）标记随时间的推移而扩展相关。
探索性目标：
I. 确定分子（PTPN11、NRAS、KRAS、NF1 和 TP53）和细胞遗传学（复杂核型）亚组中 MRD 阴性 cCR 的比率。
二. 记录治疗对 LSD1 靶点参与的影响。
三． 为了确定双臂的继发性耐药（治疗缓解然后复发）是否与以下因素相关：
IIIa. 获得包括 BCL-2 和 BAX 在内的耐药突变。 IIIb. 激活 RAS/MAPK/FLT3 的突变的发展或扩展，包括 NRAS、KRAS、PTPN11、NF1 和 FLT3-ITD。
IIIc. 耐药蛋白（例如 MCL-1 或 BCL-XL）的过度表达。 四． 确定 iadademstat、阿扎胞苷和维奈托克三联疗法中的药代动力学 (PK)。
V. 探讨接受 iadademstat、阿扎胞苷和维奈托克三联疗法的患者中 iadademstat 和维奈托克的 PK/相动力学 (PD) 关系。
六． 评估实现 MRD 阴性 cCR 的时间与 EFS、OS 之间的关联。
概要：这是 iadademstat 和 venetocalx 与阿扎胞苷联用的剂量递增研究。
诱导：患者在第 1-5、8-12 天每天一次 (QD) 口服 iadademstat (PO)，也可能在第 15-19 天接受 iadademstat，在第 1-14 或 1-21 天接受 Venetoclax PO QD 和阿扎胞苷静脉注射 (IV) 10-40 分钟，或皮下注射 (SC) 在每个周期的第 1-7 天或 1-5 和 8-9 天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，共 3 个周期。
巩固：患者在第 1-5、8-12 天接受 iadademstat PO QD，也可能在第 15-19 天接受，venetoclax PO QD 在第 1-7 或 1-14 天接受，阿扎胞苷 IV 超过 10-40 分钟或皮下注射每个周期的第 1-7 天或第 1-5 天和第 8-9 天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，可持续长达 2 年。 在整个研究过程中，患者接受血样采集，并可能接受骨髓抽吸。
研究治疗完成后，每 3-4 个月对患者进行一次随访，持续长达 2 年。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Irvine、California、美国、92612
- UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
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Orange、California、美国、92868
- UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45219
- University of Cincinnati Cancer Center-UC Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- UPMC Hillman Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须根据欧洲 LeukemiaNet 2022 分类标准确定并确诊为 AML
- 既往未经治疗的 AML，不包括羟基脲和全反式视黄酸 (ATRA)。 ATRA 仅用于疑似 AML
- 年龄≥18岁。 由于目前尚无关于 iadademstat 联合维奈托克和阿扎胞苷用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2（卡诺夫斯基 ≥ 60%）
- 患者能够吞咽口服药物
- 患者体重必须至少为 50 公斤
- 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者，直接胆红素 ≤ ULN，除非患者患有吉尔伯特病
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 3 × 机构 ULN 或 < 5 ULN（如果由于 AML）
- 慢性肾脏病 (CKD)-流行病学协作 (EPI) 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 40 mL/min/1.73 米^2
- 治疗开始前第 1 天外周血白细胞 (WBC) 计数 < 25 x 10^9/L。 在研究治疗前 24 小时之前，允许使用羟基脲最多 2 周进行细胞减灭术
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者在 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的患者有资格参加本试验
- 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有需要，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量
- 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格
- 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验
- 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合参加本试验的资格，患者应达到 2 级或更高级别。 肌钙蛋白渗漏患者（即 就诊时肌钙蛋白水平升高且无活动性心肌梗塞 (MI) 证据的患者符合资格
- iadademstat 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于 LSD1 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物已知具有致畸性，因此有生育能力的女性必须同意在进入研究之前使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲） ，在研究参与期间，以及最后一次服用研究药物后的 180 天内。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的具有生育潜力的女性伴侣的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及最后一次服用研究药物后 180 天采取适当的避孕措施。 有生育能力的女性同意在本研究期间或接受最后一剂研究药物后 180 天内不捐赠或冷冻卵子。 男性患者同意在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 180 天内不捐献精子
- 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。 合法授权代表可以代表研究参与者签署并给予知情同意书
排除标准：
- 患者愿意并且能够接受强化诱导化疗
- 患者患有孤立性骨髓肉瘤或急性早幼粒细胞白血病 (APL) 法美英 (FAB) M3
- 由于既往抗癌治疗而导致的 3 级或以上不良事件尚未恢复的患者（即残留毒性 > 1 级），脱发除外
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 因 AML 导致中枢神经系统 (CNS) 受累的患者
- 患有播散性血管内凝血病并伴有活动性全身出血或静脉或心房血栓形成体征的患者
- 在接受针对 5HT2B 受体或 sigma 非特异性受体（例如艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林）的伴随药物研究期间需要治疗的患者，被认为对患者护理绝对必要且需要进行适当治疗监测的药物除外
- 由于既往胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因可能改变口服药物吸收而出现吸收不良表现的患者。 此外，有肠气孔的患者也被排除在外
- 与 iadademstat、阿扎胞苷、甘露醇或维奈托克具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
- Iadademstat 伴随用药注意事项：患者不得接受预防性造血集落刺激因子、任何补充或替代药物（任何治愈或治疗疾病的各种系统[如非处方药、草药和顺势疗法]）
- 患者不应使用强效 CYP3A 抑制剂，但存在 Venetoclax 护理标准 (SOC) 剂量调整的抗真菌药物除外
患有不受控制的并发疾病或任何其他重大病症的患者，这些病症会使参与本方案具有不合理的危险。 这包括但不限于：
- 入组前3个月内有残留异常证据的心肌梗塞（如果没有残留功能障碍，则不包括单独的肌钙蛋白渗漏）；
- 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭；
- 严重的无法控制的室性心律失常；
- 急性缺血或危及生命的传导系统异常的心电图证据
- 由于感染是 AML 的一个常见特征，因此，只要感染得到控制（即，研究者认为没有出现使患者临床不稳定的严重全身炎症反应迹象，并且患者处于正常状态），则允许活动性感染患者入组。血流动力学稳定）。 感染未受控制的患者在感染得到治疗并得到控制之前不得入组
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 iadademstat 是 LSD1 抑制剂，具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于母亲用 iadademstat 治疗继发于哺乳期婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 iadademstat 治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（IADADEMSTAT，VENETOCLAX，AZACITIDINE）
诱导：患者在第1-5天，第8-12天接受IADADEMSTAT PO QD，并且在每个周期的第15-19天也可能会在每个周期的1-14或1-21天接受venetoclax po QD，而在10-40分钟内AZACITIDINE IV在10-40分钟或SC在每个周期或1-5天或1-5天和8--9个周期的1-7天或SC。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次3个周期。 患者还可以在研究中接受颊拭子收集。 合并：患者在第1-5天，第8-12天接受IADADEMSTAT PO QD，并且在每个周期的第15-19天也可能会在每个周期的1-7或1-14天接受venetoclax po QD，而Azacitidine IV和10-40分钟或SC在1-7天或1-7天或1-5天或周期后的1-7天或SC。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复每28天，持续2年。 在整个研究过程中，患者接受血液样本的收集，并可能接受骨髓抽吸。 |
给予 IV 或 SC
其他名称：
进行血样采集
其他名称：
进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行骨髓穿刺
给定 PO
其他名称：
进行口腔拭子检查
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性（DLT）的发生率
大体时间：直至完成第1周期
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剂量限制性毒性（DLT）将被定义为在治疗第一周期内评估的、不能主要归因于潜在急性髓系白血病或合并症的以下任何不良事件（AEs）。
将采用美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）第5.0版进行毒性分级和报告。
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直至完成第1周期
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不良事件发生率
大体时间：直至治疗完成
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将采用NCI-CTCAE v5.0进行不良事件分级和报告。
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直至治疗完成
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观反应率
大体时间：长达 4 年
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实现完全缓解 (CR)、不完全血液学恢复的 CR (CRi)、部分血液学恢复的 CR (CRh) 的概率将使用精确的 95% 二项式置信区间进行估计。
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长达 4 年
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形态学游离白血病状态
大体时间：长达 4 年
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长达 4 年
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总体生存率
大体时间：长达 4 年
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将通过 Kaplan-Meier 方法以及 95% 置信区域进行估计。
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长达 4 年
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响应持续时间
大体时间：长达 4 年
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将通过 Kaplan-Meier 方法以及 95% 置信区域进行估计。
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长达 4 年
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微小残留病 (MRD) 阴性复合完全缓解 (cCR)
大体时间：2个周期完成后
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将使用精确的 95% 二项式置信区间进行估计。
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2个周期完成后
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具有高危分子和细胞遗传学标志物的患者比例
大体时间：在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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将使用精确的 95% 二项式置信区间进行估计，并在基线、治疗期间和疾病进展时进行比较。
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在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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事件免费生存
大体时间：从研究入学到疾病进展，治疗失败（无法实现CR或<5％的骨髓爆炸）证实复发或死亡，最多4年
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将通过Kaplan-Meier方法以及95％的置信区进行估计。
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从研究入学到疾病进展，治疗失败（无法实现CR或<5％的骨髓爆炸）证实复发或死亡，最多4年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MRD 阴性 cCR 和分子/细胞遗传学风险组状态
大体时间：第 1、3 和 6 周期后
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MRD 阴性 cCR 率将按分子（PTPN11、NRAS、KRAS、NF1 和 TP53）和细胞遗传学（复杂核型）亚组进行描述性列表。
将使用精确的 95% 二项式置信区间进行估计。
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第 1、3 和 6 周期后
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通过下一代测序 (NGS) 对最初有反应然后进展的患者的骨髓 (BM) 中发现 BCL-2 突变
大体时间：在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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通过 NGS 在最初有反应然后进展的患者的 BM 中发现 BAX 突变
大体时间：在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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通过 NGS 检测最初有反应然后进展的患者 BM 中相关基因的突变
大体时间：在基线和疾病进展时，长达 4 年
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在基线和疾病进展时，长达 4 年
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初治后进展患者PBMCs中MCL-1、BCL-XL及相关蛋白的表达
大体时间：在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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在基线、治疗期间和疾病进展时，长达 4 年
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维内托克槽
大体时间：第 5、8 和 12 天
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第 5、8 和 12 天
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IADADEMSTAT槽和衍生的药代动力学参数
大体时间：最多4年
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最多4年
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事件免费生存
大体时间：从研究入学到疾病进展，治疗失败（无法实现CR或<5％的骨髓爆炸）证实复发或死亡，最多4年
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Kaplan Meier方法将用于估计中位存活（置信区间为90％）作为响应时间的函数。
在控制风险因素或混杂因素之后，还将使用COX比例危害模型对响应时间的影响进行测试。
此外，将评估开始继续治疗的患者的亚群中的EFS。
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从研究入学到疾病进展，治疗失败（无法实现CR或<5％的骨髓爆炸）证实复发或死亡，最多4年
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总体生存
大体时间：最多4年
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Kaplan Meier方法将用于估计中位存活（置信区间为90％）作为响应时间的函数。
在控制风险因素或混杂因素之后，还将使用COX比例危害模型对响应时间的影响进行测试。
此外，将评估开始继续治疗的患者的亚群中的OS。
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最多4年
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响应持续时间
大体时间：最多4年
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Kaplan Meier方法将用于估计中位存活（置信区间为90％）作为响应时间的函数。
在控制风险因素或混杂因素之后，还将使用COX比例危害模型对响应时间的影响进行测试。
此外，将评估开始继续治疗的患者的亚群中的反应持续时间。
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最多4年
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化学探针在外周血单个核细胞中对LSD1靶点的结合百分比
大体时间：最长4年
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将比较患者之间和剂量水平之间%LSD1靶点结合的变化，以确认靶点结合。剂量水平之间的数据将采用秩和检验进行比较，患者内部数据将采用符号秩检验和/或混合效应回归进行比较。
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最长4年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Annie P Im、University of Pittsburgh Cancer Institute LAO
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2024-04616 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186690 (美国 NIH 拨款/合同)
- 10630 (其他标识符：CTEP)
- 24-115
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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