Testowanie połączenia leku przeciwnowotworowego, iadademstatu, z innymi lekami przeciwnowotworowymi (wenetoklaksem i azacytydyną) w leczeniu AML

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć ustaloną i potwierdzoną diagnozę AML zgodnie z kryteriami klasyfikacji European LeukemiaNet 2022
• Wcześniej nieleczona AML z wyłączeniem hydroksymocznika i kwasu all-trans-retinowego (ATRA). ATRA będzie stosowana wyłącznie w przypadku podejrzeń AML
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych stosowania iadademstatu w skojarzeniu z wenetoklaksem i azacytydyną u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Pacjent może połykać leki doustne
• Pacjent musi mieć masę ciała co najmniej 50 kg
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy w placówce LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN, chyba że pacjent cierpi na chorobę Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/ aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 3 × GGN instytucji lub < 5 GGN w przypadku AML
• Przewlekła choroba nerek (CKD) – współpraca epidemiologiczna (EPI) współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m^2
• Liczba białych krwinek obwodowych (WBC) < 25 x 10^9/l w pierwszym dniu przed rozpoczęciem leczenia. Hydroksymocznik można stosować do 2 tygodni w celu cytoredukcji do 24 godzin przed badanym leczeniem
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się do leczenia, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni należeć do klasy 2 lub wyższej. Pacjenci z wyciekiem troponiny (tj. kwalifikują się podwyższone poziomy troponiny w chwili rozpoznania bez cech aktywnego zawału mięśnia sercowego (MI).
• Nie jest znany wpływ iadademstatu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory LSD1, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania , przez okres uczestnictwa w badaniu i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym zgadzają się nie oddawać ani nie zamrażać komórek jajowych w trakcie trwania tego badania lub w ciągu 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej zgadzają się nie oddawać nasienia w trakcie trwania tego badania ani w ciągu 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisywać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci chcą i mogą otrzymać intensywną chemioterapię indukcyjną
• Pacjenci z izolowanym mięsakiem szpikowym lub ostrą białaczką promielocytową (APL) francusko-amerykańsko-brytyjski (FAB) M3
• Pacjenci, u których w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego (tj. u których toksyczność resztkowa > stopnia 1.) z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki
• Pacjenci z aktywnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez AML
• Pacjenci z rozsianą koagulopatią wewnątrznaczyniową z aktywnym krwawieniem ogólnoustrojowym lub objawami zakrzepicy żylnej lub przedsionkowej
• Pacjenci, którzy w trakcie badania wymagają leczenia jednocześnie lekami działającymi na receptor 5HT2B lub nieswoisty receptor sigma (np. escitalopram, fluoksetyna, sertralina), z wyjątkiem leków uważanych za absolutnie niezbędne w opiece nad pacjentem i przy odpowiednim monitorowaniu leczenia
• Pacjenci z objawami zespołu złego wchłaniania w wyniku wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub z nieznanej przyczyny, która może zmieniać wchłanianie leków doustnych. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do iadademstatu, azacytydyny, mannitolu lub wenetoklaksu
• Iadademstat Uwagi dotyczące leków towarzyszących: Pacjentom nie wolno podawać profilaktycznych czynników stymulujących kolonie krwiotwórcze ani żadnych leków uzupełniających ani alternatywnych (jakiegokolwiek z różnych systemów leczenia lub leczenia chorób [takich jak leki dostępne bez recepty, leki ziołowe i homeopatia]).
• Pacjenci nie powinni stosować silnych inhibitorów CYP3A, z wyjątkiem leków przeciwgrzybiczych, w przypadku których istnieją modyfikacje dawki wenetoklaksu w ramach standardowej opieki zdrowotnej (SOC).

• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą lub jakimkolwiek innym istotnym stanem(-ami), który(-e) czyniłby udział w tym protokole nieuzasadnionym ryzykiem. Obejmuje to między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego z cechami resztkowych nieprawidłowości w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania (nie uwzględniono samego wycieku troponiny, jeśli nie stwierdzono resztkowej dysfunkcji);
  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA);
  • Ciężkie, niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu;
  • Elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywnych, zagrażających życiu nieprawidłowości układu przewodzącego
• Ponieważ infekcja jest częstą cechą AML, do badania można włączyć pacjentów z aktywną infekcją, pod warunkiem że infekcja jest pod kontrolą (tj. nie ma objawów ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, która w opinii badacza powoduje, że pacjent jest niestabilny klinicznie, a pacjent jest stabilny hemodynamicznie). Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie będą włączani do czasu wyleczenia i opanowania infekcji
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ iadademstat jest inhibitorem LSD1 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki iadademstatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona iadademstatem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu