Prueba de la combinación de un fármaco anticancerígeno, Iadademstat, con otros fármacos anticancerígenos (venetoclax y azacitidina) para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico establecido y confirmado de AML según los criterios de clasificación europeos LeukemiaNet 2022.
• AML no tratada previamente, excluyendo hidroxiurea y ácido todo-trans retinoico (ATRA). ATRA sólo se utilizaría en caso de sospecha de leucemia mieloide aguda
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de iadademstat en combinación con venetoclax y azacitidina en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• El paciente puede tragar medicamentos orales.
• El paciente debe tener un peso corporal de al menos 50 kg.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN a menos que el paciente tenga la enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × LSN institucional o < 5 LSN si se debe a AML
• Tasa de filtración glomerular (TFG) de enfermedad renal crónica (ERC)-colaboración epidemiológica (EPI) ≥ 40 ml/min/1,73 m^2
• Recuento de glóbulos blancos periféricos (WBC) <25 x 10^9/l el día 1 antes del inicio del tratamiento. Se permite hidroxiurea durante un máximo de 2 semanas para la citorreducción hasta 24 horas antes del tratamiento del estudio.
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2 o mejor. Los pacientes con fuga de troponina (es decir, los niveles elevados de troponina en el momento de la presentación sin evidencia de un infarto de miocardio (IM) activo son elegibles
• Se desconocen los efectos de iadademstat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de LSD1, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio. , durante la duración de la participación en el estudio y durante 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil aceptan no donar ni congelar óvulos durante el transcurso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a recibir la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos aceptan no donar esperma durante el curso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a recibir su última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes están dispuestos y son capaces de recibir quimioterapia de inducción intensiva.
• Los pacientes tienen sarcoma mieloide aislado o leucemia promielocítica aguda (APL) franco-estadounidense-británica (FAB) M3
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos de grado 3 o más debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con excepción de la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Pacientes que tienen afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por AML
• Pacientes que tienen coagulopatía intravascular diseminada con sangrado sistémico activo o signos de trombosis venosa o auricular.
• Pacientes que requieren tratamiento durante el estudio con fármacos concomitantes dirigidos al receptor 5HT2B o al receptor sigma no específico (p. ej., escitalopram, fluoxetina, sertralina), excepto los fármacos que se consideran absolutamente esenciales para el cuidado del paciente y con un seguimiento adecuado del tratamiento.
• Pacientes con manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad gastrointestinal o por una razón desconocida que pueda alterar la absorción de medicamentos orales. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a iadademstat, azacitidina, manitol o venetoclax.
• Consideraciones sobre la medicación concomitante con Iadademstat: No se permite que los pacientes reciban factores estimulantes de colonias hematopoyéticas profilácticas, ni ninguna medicina complementaria o alternativa (cualquiera de los diversos sistemas de curación o tratamiento de enfermedades [como medicamentos sin receta, medicina herbaria y homeopatía])
• Los pacientes no deben utilizar inhibidores potentes de CYP3A, a excepción de los antifúngicos para los cuales existen modificaciones de dosis de venetoclax según el estándar de atención (SOC).

• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas o cualquier otra condición importante que haría que la participación en este protocolo fuera irrazonablemente peligrosa. Esto incluye, pero no se limita a:

  • Infarto de miocardio con evidencia de anomalías residuales dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (la fuga de troponina sola no se incluye si no hay disfunción residual);
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
  • Arritmias ventriculares graves no controladas;
  • Evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción potencialmente mortales.
• Como la infección es una característica común de la AML, se permite inscribir a pacientes con infección activa siempre que la infección esté bajo control (es decir, no haya signos de respuesta inflamatoria sistémica grave que haga que el paciente sea clínicamente inestable en opinión del investigador, y el paciente esté hemodinámicamente estable). Los pacientes con infección no controlada no se inscribirán hasta que la infección sea tratada y controlada.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque iadademstat es un inhibidor del LSD1 con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con iadademstat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con iadademstat. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.