Testen der Kombination eines Krebsmedikaments, Iadademstat, mit anderen Krebsmedikamenten (Venetoclax und Azacitidin) zur Behandlung von AML

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss eine AML-Diagnose gemäß den Klassifizierungskriterien des European LeukemiaNet 2022 festgestellt und bestätigt worden sein
• Zuvor unbehandelte AML mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und all-trans-Retinsäure (ATRA). ATRA würde nur bei Verdacht auf AML eingesetzt
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Iadademstat in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken
• Der Patient muss ein Körpergewicht von mindestens 50 kg haben
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient leidet an Morbus Gilbert
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutioneller ULN oder < 5 ULN, wenn aufgrund von AML
• Chronische Nierenerkrankung (CKD)-Epidemiologie-Kooperation (EPI) glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m^2
• Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC) < 25 x 10^9/L am Tag 1 vor Beginn der Behandlung. Hydroxyharnstoff für bis zu 2 Wochen ist zur Zytoreduktion bis 24 Stunden vor der Studienbehandlung zulässig
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2 oder besser angehören. Patienten mit einem Troponinleck (d. h. Erhöhte Troponinspiegel bei der Vorstellung ohne Anzeichen eines aktiven Myokardinfarkts (MI) sind förderfähig
• Die Auswirkungen von Iadademstat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil LSD1-Inhibitoren sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen , für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter erklären sich damit einverstanden, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 180 Tagen nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden oder einzufrieren. Männliche Patienten erklären sich damit einverstanden, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 180 Tagen nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer eine Einverständniserklärung unterzeichnen und erteilen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten sind bereit und in der Lage, eine intensive Induktionschemotherapie zu erhalten
• Die Patienten haben ein isoliertes myeloisches Sarkom oder eine akute promyelozytische Leukämie (APL) Französisch-Amerikanisch-Britisch (FAB) M3
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder höher aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch AML
• Patienten mit disseminierter intravaskulärer Koagulopathie mit aktiver systemischer Blutung oder venösen oder atrialen Anzeichen einer Thrombose
• Patienten, die während der Studie eine Behandlung mit Begleitmedikamenten benötigen, die auf den 5HT2B-Rezeptor oder den Sigma-unspezifischen Rezeptor abzielen (z. B. Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin), mit Ausnahme von Arzneimitteln, die für die Versorgung des Patienten als unbedingt notwendig erachtet werden und bei denen eine angemessene Behandlungsüberwachung erfolgt
• Patienten mit Anzeichen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer Magen-Darm-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, der die Absorption oraler Arzneimittel beeinträchtigen kann. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Iadademstat, Azacitidin, Mannitol oder Venetoclax zurückzuführen sind
• Überlegungen zur Begleitmedikation mit Iadademstat: Patienten dürfen keine prophylaktischen hämatopoetischen Kolonien stimulierenden Faktoren oder Komplementär- oder Alternativmedikamente (verschiedene Systeme zur Heilung oder Behandlung von Krankheiten [wie rezeptfreie Medikamente, Kräutermedizin und Homöopathie]) erhalten.
• Patienten sollten keine starken CYP3A-Inhibitoren verwenden, mit Ausnahme von Antimykotika, für die es Standarddosismodifikationen (SOC) von Venetoclax gibt

• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die die Teilnahme an diesem Protokoll unverhältnismäßig gefährlich machen würden. Dazu gehören unter anderem:

  • Myokardinfarkt mit Anzeichen verbleibender Anomalien innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie (Troponin-Leck allein wird nicht berücksichtigt, wenn keine verbleibende Funktionsstörung vorliegt);
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA);
  • Schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien;
  • Elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder aktiver lebensbedrohlicher Anomalien des Reizleitungssystems
• Da eine Infektion ein häufiges Merkmal von AML ist, dürfen Patienten mit aktiver Infektion in die Studie aufgenommen werden, sofern die Infektion unter Kontrolle ist (d. h. keine Anzeichen einer schweren systemischen Entzündungsreaktion vorliegen, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes klinisch instabil macht, und der Patient ist dies auch). hämodynamisch stabil). Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen nicht aufgenommen werden, bis die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht wurde
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Iadademstat ein LSD1-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Iadademstat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Iadademstat behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten