Testen van de combinatie van een antikankermedicijn, Iadademstat, met andere antikankermedicijnen (Venetoclax en Azacitidine) voor de behandeling van AML

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten de diagnose AML hebben vastgesteld en bevestigd volgens de classificatiecriteria van het European LeukemiaNet 2022
• Eerder onbehandelde AML met uitzondering van hydroxyurea en all-trans-retinoïnezuur (ATRA). ATRA zou alleen worden gebruikt voor vermoedelijke AML
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van iadademstat in combinatie met venetoclax en azacitidine bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Patiënt kan orale medicatie doorslikken
• De patiënt moet een lichaamsgewicht van minimaal 50 kg hebben
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN tenzij de patiënt de ziekte van Gilbert heeft
• Aspartaataminotransferase (ASAT) (serum glutaminezuur-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionele ULN of < 5 ULN indien veroorzaakt door AML
• Chronische nierziekte (CNZ)-epidemiologische samenwerking (EPI) glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m^2
• Aantal perifere witte bloedcellen (WBC) < 25 x 10^9/l op dag 1 vóór aanvang van de behandeling. Hydroxyurea gedurende maximaal 2 weken is toegestaan ​​voor cytoreductie tot 24 uur vóór de onderzoeksbehandeling
• Patiënten die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2 of beter zijn. Patiënten met een troponinelek (d.w.z. verhoogde troponinespiegels bij presentatie zonder bewijs van een actief myocardinfarct (MI) komen in aanmerking
• De effecten van iadademstat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat LSD1-remmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan het onderzoek deelnemen. , voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, tijdens de duur van de deelname aan het onderzoek en 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in om tijdens dit onderzoek of binnen 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel geen ei(cellen) te doneren of in te vriezen. Mannelijke patiënten stemmen ermee in om geen sperma te doneren tijdens de duur van dit onderzoek of binnen 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten zijn bereid en in staat intensieve inductiechemotherapie te ondergaan
• Patiënten hebben geïsoleerd myeloïde sarcoom of acute promyelocytische leukemie (APL) Frans-Amerikaans-Brits (FAB) M3
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van graad 3 of hoger als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten bij wie het centrale zenuwstelsel (CZS) actief betrokken is door AML
• Patiënten met verspreide intravasculaire coagulopathie met actieve systemische bloedingen of veneuze of atriale tekenen van trombose
• Patiënten die tijdens het onderzoek behandeling nodig hebben met gelijktijdige geneesmiddelen die zich richten op de 5HT2B-receptor of de niet-sigma-specifieke receptor (bijv. escitalopram, fluoxetine, sertraline), behalve geneesmiddelen die als absoluut essentieel worden beschouwd voor de zorg voor de patiënt en met passende monitoring van de behandeling
• Patiënten met verschijnselen van malabsorptie als gevolg van een eerdere gastro-intestinale (GI) operatie, gastro-intestinale ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van orale geneesmiddelen kan veranderen. Bovendien zijn ook patiënten met darmmondjes uitgesloten
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als iadademstat, azacitidine, mannitol of venetoclax
• Overwegingen bij gelijktijdige medicatie met Iadademstat: Patiënten mogen geen profylactische hematopoëtische koloniestimulerende factoren, aanvullende of alternatieve geneeswijzen (een van de verschillende systemen voor genezing of behandeling van ziekten [zoals niet-voorgeschreven medicijnen, kruidengeneeskunde en homeopathie]) krijgen.
• Patiënten mogen geen sterke CYP3A-remmers gebruiken, met uitzondering van antischimmelmiddelen waarvoor standaarddosisaanpassingen van venetoclax bestaan

• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte of enige andere significante aandoening(en) die deelname aan dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken. Dit omvat, maar is niet beperkt tot:

  • Myocardinfarct met tekenen van resterende afwijkingen binnen 3 maanden vóór inschrijving (alleen troponinelek niet inbegrepen als er geen resterende disfunctie is);
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen;
  • Ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën;
  • Elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of actieve levensbedreigende geleidingssysteemafwijkingen
• Omdat infectie een veelvoorkomend kenmerk van AML is, mogen patiënten met een actieve infectie zich inschrijven, op voorwaarde dat de infectie onder controle is (d.w.z. er zijn geen tekenen van een ernstige systemische ontstekingsreactie die de patiënt naar de mening van de onderzoeker klinisch instabiel maakt, en de patiënt is hemodynamisch stabiel). Patiënten met een ongecontroleerde infectie mogen niet worden opgenomen totdat de infectie is behandeld en onder controle is gebracht
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat iadademstat een LSD1-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met iadademstat, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met iadademstat. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt