Test de l'association d'un médicament anticancéreux, l'Iadademstat, avec d'autres médicaments anticancéreux (vénétoclax et azacitidine) pour le traitement de la LMA

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir établi et confirmé un diagnostic de LMA selon les critères de classification européens LeukemiaNet 2022.
• LMA non traitée auparavant, à l'exclusion de l'hydroxyurée et de l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA). L’ATRA ne serait utilisé qu’en cas de suspicion de LMA
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'iadademstat en association avec le vénétoclax et l'azacitidine chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Le patient est capable d'avaler des médicaments oraux
• Le patient doit peser au moins 50 kg.
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN, sauf si le patient est atteint de la maladie de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 3 × LSN institutionnelle ou < 5 LSN en cas de LMA
• Collaboration maladie rénale chronique (IRC)-épidémiologie (EPI) débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 40 mL/min/1,73 m ^ 2
• Nombre de globules blancs périphériques (WBC) < 25 x 10^9/L le jour 1 avant le début du traitement. L'hydroxyurée pendant 2 semaines maximum est autorisée pour la cytoréduction jusqu'à 24 heures avant le traitement à l'étude.
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.
• Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2 ou supérieure. Patients présentant une fuite de troponine (c.-à-d. des taux élevés de troponine lors de la présentation sans signe d'infarctus du myocarde (IM) actif sont éligibles
• Les effets de l'iadademstat sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs du LSD1 ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude. , pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes avec des partenaires féminines en âge de procréer traitées ou inscrites dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer acceptent de ne pas donner ou congeler d'ovules au cours de cette étude ou dans les 180 jours suivant la réception de leur dernière dose du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin acceptent de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 180 jours suivant la réception de leur dernière dose du médicament à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les représentants légalement autorisés peuvent signer et donner leur consentement éclairé au nom des participants à l'étude

Critère d'exclusion:

• Les patients souhaitent et peuvent recevoir une chimiothérapie d'induction intensive
• Les patients ont un sarcome myéloïde isolé ou une leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) franco-américaine-britannique (FAB) M3
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables de grade 3 ou plus dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Patients présentant une atteinte active du système nerveux central (SNC) par la LAM
• Patients présentant une coagulopathie intravasculaire disséminée avec saignement systémique actif ou signes de thrombose veineuse ou auriculaire
• Patients qui nécessitent un traitement pendant l'étude avec des médicaments concomitants ciblant le récepteur 5HT2B ou le récepteur sigma non spécifique (par exemple, escitalopram, fluoxétine, sertraline), à ​​l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels pour les soins du patient et avec une surveillance appropriée du traitement.
• Patients présentant des manifestations de malabsorption dues à une intervention chirurgicale gastro-intestinale (GI), à une maladie gastro-intestinale ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption des médicaments oraux. De plus, les patients présentant des stomates entériques sont également exclus
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'iadademstat, à l'azacitidine, au mannitol ou au vénétoclax
• Considérations relatives aux médicaments concomitants avec Iadademstat : Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des facteurs prophylactiques de stimulation des colonies hématopoïétiques, ni aucune médecine complémentaire ou alternative (l'un des divers systèmes de guérison ou de traitement des maladies [comme les médicaments en vente libre, la phytothérapie et l'homéopathie])
• Les patients ne doivent pas utiliser d'inhibiteurs puissants du CYP3A, à l'exception des antifongiques pour lesquels il existe des modifications de dose standard de soins (SOC) du vénétoclax.

• Patients atteints d'une maladie intercurrente incontrôlée ou de toute autre condition importante qui rendrait la participation à ce protocole déraisonnablement dangereuse. Cela comprend, sans toutefois s'y limiter :

  • Infarctus du myocarde avec signes d'anomalies résiduelles dans les 3 mois précédant l'inscription (fuite de troponine seule non incluse si aucun dysfonctionnement résiduel) ;
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ;
  • Arythmies ventriculaires sévères et incontrôlées ;
  • Preuve électrocardiographique d'une ischémie aiguë ou d'anomalies actives du système de conduction potentiellement mortelles
• L'infection étant une caractéristique courante de la LAM, les patients présentant une infection active sont autorisés à s'inscrire à condition que l'infection soit sous contrôle (c'est-à-dire, aucun signe de réponse inflammatoire systémique sévère qui rend le patient cliniquement instable de l'avis de l'investigateur, et le patient est hémodynamiquement stable). Les patients présentant une infection non contrôlée ne doivent pas être inscrits tant que l'infection n'est pas traitée et maîtrisée.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'iadademstat est un inhibiteur du LSD1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par iadademstat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par iadademstat. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude