Testare la combinazione di un farmaco antitumorale, Iadademstat, con altri farmaci antitumorali (Venetoclax e Azacitidina) per il trattamento della leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi stabilita e confermata di leucemia mieloide acuta secondo i criteri di classificazione European LeukemiaNet 2022
• LMA precedentemente non trattata escludendo l'idrossiurea e l'acido all-trans retinoico (ATRA). L'ATRA verrebbe utilizzata solo in caso di sospetta AML
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di iadademstat in combinazione con venetoclax e azacitidina in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Il paziente è in grado di deglutire farmaci per via orale
• Il paziente deve avere un peso corporeo di almeno 50 kg
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN a meno che il paziente non abbia la malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 × ULN istituzionale o < 5 ULN se dovuta a LMA
• Malattia renale cronica (CKD)-collaborazione epidemiologica (EPI) velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 40 mL/min/1,73 m^2
• Conta dei globuli bianchi periferici (WBC) < 25 x 10^9/L il giorno 1 prima dell'inizio del trattamento. L'idrossiurea per un massimo di 2 settimane è consentita per la citoriduzione fino a 24 ore prima del trattamento in studio
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2 o superiore. I pazienti con perdita di troponina (ad es. sono ammissibili livelli elevati di troponina alla presentazione senza evidenza di infarto miocardico (IM) attivo
• Gli effetti di iadademstat sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'LSD1 e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio. , per la durata della partecipazione allo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. I maschi con partner femminili in età fertile trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile accettano di non donare o congelare ovuli durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dalla ricezione dell'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile accettano di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dalla ricezione dell'ultima dose del farmaco in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti sono disposti e in grado di ricevere la chemioterapia di induzione intensiva
• I pazienti presentano sarcoma mieloide isolato o leucemia promielocitica acuta (APL) franco-americana-britannica (FAB) M3
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi di grado 3 o più a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) dovuto alla leucemia mieloide acuta
• Pazienti che presentano coagulopatia intravascolare disseminata con sanguinamento sistemico attivo o segni di trombosi venosa o atriale
• Pazienti che necessitano di trattamento durante lo studio con farmaci concomitanti che colpiscono il recettore 5HT2B o il recettore sigma non specifico (ad es. escitalopram, fluoxetina, sertralina) ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del paziente e con un adeguato monitoraggio del trattamento
• Pazienti con manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che possa alterare l'assorbimento dei farmaci orali. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a iadademstat, azacitidina, mannitolo o venetoclax
• Considerazioni sui farmaci concomitanti con Iadademstat: ai pazienti non è consentito ricevere a scopo profilattico fattori stimolanti le colonie ematopoietiche, qualsiasi medicina complementare o alternativa (qualsiasi dei vari sistemi di guarigione o trattamento delle malattie [come farmaci senza prescrizione, fitoterapia e omeopatia]).
• I pazienti non devono utilizzare potenti inibitori del CYP3A ad eccezione degli antifungini per i quali esistono modifiche della dose di venetoclax standard di cura (SOC)

• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe la partecipazione a questo protocollo irragionevolmente pericolosa. Ciò include, ma non è limitato a:

  • Infarto miocardico con evidenza di anomalie residue entro 3 mesi prima dell'arruolamento (la sola perdita di troponina non è inclusa se non è presente disfunzione residua);
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
  • Aritmie ventricolari gravi e incontrollate;
  • Evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva potenzialmente letali
• Poiché l'infezione è una caratteristica comune della LMA, i pazienti con infezione attiva possono essere arruolati a condizione che l'infezione sia sotto controllo (vale a dire, nessun segno di grave risposta infiammatoria sistemica che renda il paziente clinicamente instabile secondo l'opinione dello sperimentatore, e il paziente sia emodinamicamente stabile). I pazienti con infezione non controllata non dovranno essere arruolati finché l'infezione non sarà trattata e portata sotto controllo
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio perché iadademstat è un inibitore dell'LSD1 con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con iadademstat, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con iadademstat. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio