Testando a combinação de um medicamento anticâncer, Iadademstat, com outros medicamentos anticâncer (Venetoclax e Azacitidina) para o tratamento de LMA

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico estabelecido e confirmado de LMA de acordo com os critérios de classificação European LeukemiaNet 2022
• LMA não tratada anteriormente, excluindo hidroxiureia e ácido all-trans retinóico (ATRA). ATRA só seria usado para suspeita de LMA
• Idade ≥ 18 anos. Como não há atualmente dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de iadademstat em combinação com venetoclax e azacitidina em pacientes < 18 anos de idade, as crianças estão excluídas deste estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• O paciente é capaz de engolir medicamentos orais
• O paciente deve ter um peso corporal de pelo menos 50 kg
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN, a menos que o paciente tenha doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × LSN institucional ou < 5 LSN se devido a LMA
• Taxa de filtração glomerular (TFG) de colaboração epidemiológica (EPI) para doença renal crônica (DRC) ≥ 40 mL/min/1,73 m^2
• Contagem de leucócitos periféricos (leucócitos) <25 x 10^9/L no dia 1 antes do início do tratamento. A hidroxiureia por até 2 semanas é permitida para citorredução até 24 horas antes do tratamento do estudo
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser de classe 2 ou melhor. Pacientes com vazamento de troponina (ou seja, níveis elevados de troponina na apresentação sem evidência de infarto do miocárdio (IM) ativo são elegíveis
• Os efeitos do iadademstat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores de LSD1, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo. , durante a participação no estudo e por 180 dias após a última dose da medicação do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Homens com parceiras com potencial para engravidar tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 180 dias após a última dose da medicação do estudo. Mulheres com potencial para engravidar concordam em não doar ou congelar óvulos durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receberem a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo masculino concordam em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receberem a última dose do medicamento do estudo
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo

Critério de exclusão:

• Os pacientes estão dispostos e aptos a receber quimioterapia de indução intensiva
• Os pacientes têm sarcoma mieloide isolado ou leucemia promielocítica aguda (LPA) Franco-Americana-Britânica (FAB) M3
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos de grau 3 ou mais devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação
• Pacientes com envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pela LMA
• Pacientes com coagulopatia intravascular disseminada com sangramento sistêmico ativo ou sinais venosos ou atriais de trombose
• Pacientes que necessitam de tratamento durante o estudo com medicamentos concomitantes que têm como alvo o receptor 5HT2B ou o receptor inespecífico sigma (por exemplo, escitalopram, fluoxetina, sertralina), exceto para medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do paciente e com monitoramento adequado do tratamento
• Pacientes com manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia, doença GI ou por motivo desconhecido que possa alterar a absorção de medicamentos orais. Além disso, também são excluídos pacientes com estômatos entéricos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao iadademstat, azacitidina, manitol ou venetoclax
• Considerações sobre medicação concomitante com Iadademstat: Os pacientes não estão autorizados a receber fatores profiláticos estimuladores de colônias hematopoiéticas, qualquer medicamento complementar ou alternativo (qualquer um dos vários sistemas de cura ou tratamento de doenças [como medicamentos sem prescrição, fitoterapia e homeopatia])
• Os pacientes não devem usar inibidores fortes do CYP3A, com exceção de antifúngicos para os quais existem modificações de dose padrão de tratamento (SOC) de venetoclax

• Pacientes com doença intercorrente não controlada ou qualquer outra condição significativa que tornaria a participação neste protocolo excessivamente perigosa. Isso inclui, mas não está limitado a:

  • Infarto do miocárdio com evidência de anormalidades residuais nos 3 meses anteriores à inscrição (vazamento de troponina sozinho não incluído se não houver disfunção residual);
  • Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
  • Arritmias ventriculares graves não controladas;
  • Evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades ativas do sistema de condução com risco de vida
• Como a infecção é uma característica comum da LMA, os pacientes com infecção ativa podem ser inscritos, desde que a infecção esteja sob controle (ou seja, sem sinais de resposta inflamatória sistêmica grave que torne o paciente clinicamente instável na opinião do investigador, e o paciente esteja hemodinamicamente estável). Pacientes com infecção não controlada não serão inscritos até que a infecção seja tratada e controlada
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque iadademstat é um inibidor de LSD1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com iadademstat, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com iadademstat. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo