Egy rákellenes gyógyszer, az Iadademstat és más rákellenes gyógyszerekkel (Venetoklax és azacitidin) kombinációjának tesztelése az AML kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek megállapított és megerősített AML-diagnózissal kell rendelkezniük az Európai LeukemiaNet 2022 osztályozási kritériumai szerint.
• Korábban kezeletlen AML, a hidroxi-karbamid és az all-transz-retinsav (ATRA) kivételével. Az ATRA csak feltételezett AML esetén használható
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az iademstat venetoklaxszal és azacitidinnel kombinált alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• A beteg képes lenyelni az orális gyógyszereket
• A beteg testtömege legalább 50 kg
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határ (ULN) VAGY direkt bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg Gilbert-kórban szenved
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz [SGPT]) ≤ 3 × intézményi ULN vagy < 5 ULN, ha AML miatt
• Krónikus vesebetegség (CKD)-epidemiológiai együttműködés (EPI) glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 40 ml/perc/1,73 m^2
• A perifériás fehérvérsejtek (WBC) száma < 25 x 10^9/l a kezelés megkezdése előtti 1. napon. Hidroxi-karbamid legfeljebb 2 hétig megengedett a citoredukcióhoz a vizsgálati kezelés előtt 24 óráig
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenleg fennálló tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, el kell végezni a szívműködés klinikai kockázatértékelését a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2-es vagy jobb osztályúnak kell lenniük. Troponin szivárgásban szenvedő betegek (pl. az aktív szívinfarktus (MI) bizonyítéka nélkül fellépő emelkedett troponinszint elfogadható
• Az iadademstat hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az LSD1-gátlókról, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek a vizsgálatba való belépés előtt bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába. , a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes korú női partnere van kezelve vagy ebbe a protokollba beíratva, szintén bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 180 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Fogamzóképes korú nők vállalják, hogy nem adományoznak és nem fagyasztanak le petesejtet a vizsgálat során, illetve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 180 napon belül. A férfi betegek beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 180 napon belül.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. A jogilag felhatalmazott képviselők aláírhatják és tájékozott beleegyezést adhatnak a vizsgálatban résztvevők nevében

Kizárási kritériumok:

• A betegek hajlandóak és képesek intenzív indukciós kemoterápiában részesülni
• A betegek izolált mieloid szarkómában vagy akut promielocitás leukémiában (APL) szenvednek francia-amerikai-brit (FAB) M3
• Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes terápia következtében nem gyógyultak meg a 3. vagy annál magasabb fokozatú nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Azok a betegek, akiknél aktív központi idegrendszeri (CNS) érintett AML
• Disszeminált intravascularis koagulopátiában szenvedő betegek aktív szisztémás vérzéssel vagy vénás vagy pitvari trombózis tüneteivel
• Azok a betegek, akiknek kezelésre szorulnak a vizsgálat során olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, amelyek az 5HT2B-receptort vagy a nem specifikus szigma-receptort célozzák (pl. eszcitalopram, fluoxetin, szertralin), kivéve azokat a gyógyszereket, amelyeket feltétlenül szükségesnek tartanak a beteg ellátásához és megfelelő kezelési ellenőrzés mellett.
• Olyan betegek, akiknél korábbi gastrointestinalis (GI) műtét, gyomor-bélrendszeri betegség vagy olyan ismeretlen okból felszívódási zavar jelentkezik, amely megváltoztathatja az orális gyógyszerek felszívódását. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak
• Az iademstathoz, azacitidinhez, mannithoz vagy venetoclaxhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az Iadademstat egyidejű gyógyszeres kezelésével kapcsolatos megfontolások: A betegek nem kaphatnak profilaktikus vérképzőszervi kolónia-stimuláló faktorokat, semmilyen kiegészítő vagy alternatív gyógyszert (a betegségek gyógyítására vagy kezelésére szolgáló különféle rendszerek [nem vényköteles gyógyszerek, gyógynövények és homeopátia])
• A betegek nem alkalmazhatnak erős CYP3A-gátlókat, kivéve a gombaellenes szereket, amelyek esetében a venetoclax standard gondozási (SOC) dózismódosítása létezik.

• Olyan betegek, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége van, vagy bármilyen más olyan jelentős állapot(ok), amelyek indokolatlanul veszélyessé tennék a jelen protokollban való részvételt. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan:

  • Szívinfarktus a felvételt megelőző 3 hónapon belül fennmaradó rendellenességekre utaló jelekkel (a troponin szivárgás önmagában nem szerepel, ha nincs reziduális diszfunkció);
  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség;
  • Súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák;
  • Akut ischaemia vagy aktív életveszélyes vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka
• Mivel a fertőzés az AML gyakori jellemzője, az aktív fertőzésben szenvedő betegek felvétele engedélyezett, feltéve, hogy a fertőzés kontroll alatt van (azaz nincs olyan súlyos szisztémás gyulladásos válasz jele, amely a vizsgáló véleménye szerint a beteget klinikailag instabillá teszi, és hemodinamikailag stabil). A nem kontrollált fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad bevenni addig, amíg a fertőzést nem kezelik és kontroll alá nem vonják
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az iadademstat LSD1-gátló, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya iademstattal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát iademstattal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak