Testování kombinace protirakovinového léku, Iadademstatu, s jinými protirakovinovými léky (Venetoklax a azacitidin) pro léčbu AML

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít stanovenou a potvrzenou diagnózu AML podle evropských klasifikačních kritérií LeukemiaNet 2022
• Dříve neléčená AML s výjimkou hydroxymočoviny a kyseliny all-trans retinové (ATRA). ATRA by byla použita pouze pro podezření na AML
• Věk ≥ 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití iadademstatu v kombinaci s venetoklaxem a azacitidinem u pacientů ve věku < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Pacient je schopen polykat perorální léky
• Pacient musí mít tělesnou hmotnost alespoň 50 kg
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, pokud pacient nemá Gilbertovu chorobu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 3 × institucionální ULN nebo < 5 ULN, pokud je způsobena AML
• Chronické onemocnění ledvin (CKD) – epidemiologická spolupráce (EPI) glomerulární filtrace (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m^2
• Počet periferních bílých krvinek (WBC) < 25 x 10^9/l v den 1 před zahájením léčby. Hydroxymočovina po dobu až 2 týdnů je ponechána pro cytoredukci až 24 hodin před studovanou léčbou
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2 nebo lepší. Pacienti s únikem troponinu (tj. vhodné jsou zvýšené hladiny troponinu při projevu bez známek aktivního infarktu myokardu (MI).
• Účinky iadademstatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory LSD1 a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku před vstupem do studie souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). po dobu účasti ve studii a po dobu 180 dnů po poslední dávce studijní medikace. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži s partnerkami ve fertilním věku léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 180 dní po poslední dávce studijní medikace. Ženy ve fertilním věku souhlasí s tím, že nebudou darovat ani nezmrazovat vejce (vajíčka) v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku. Pacienti mužského pohlaví souhlasí s tím, že nebudou darovat sperma v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou jménem účastníků studie podepsat a dát informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti jsou ochotni a schopni podstoupit intenzivní indukční chemoterapii
• Pacienti mají izolovaný myeloidní sarkom nebo akutní promyelocytární leukémii (APL) francouzsko-americké-britské (FAB) M3
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod stupně 3 nebo vyšší v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) AML
• Pacienti s diseminovanou intravaskulární koagulopatií s aktivním systémovým krvácením nebo venózními či síňovými známkami trombózy
• Pacienti, kteří během studie vyžadují léčbu souběžnými léky, které se zaměřují na 5HT2B receptor nebo sigma nespecifický receptor (např. escitalopram, fluoxetin, sertralin), s výjimkou léků, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o pacienta a s odpovídajícím monitorováním léčby
• Pacienti s projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, který může změnit absorpci perorálních léků. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako iadademstat, azacitidin, mannitol nebo venetoklax
• Úvahy o souběžné medikaci Iadademstat: Pacientům není dovoleno dostávat profylaktické faktory stimulující hematopoetické kolonie, žádnou doplňkovou nebo alternativní medicínu (jakýkoli z různých systémů léčení nebo léčení nemocí [jako léky bez předpisu, bylinná medicína a homeopatie])
• Pacienti by neměli používat silné inhibitory CYP3A s výjimkou antimykotik, pro která existují standardní úpravy dávky venetoklaxu (SOC).

• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním nebo jakýmkoli jiným významným stavem (stavy), kvůli kterému by účast v tomto protokolu byla nepřiměřeně nebezpečná. To zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Infarkt myokardu se známkami reziduálních abnormalit během 3 měsíců před zařazením (samotný únik troponinu není zahrnut, pokud není žádná reziduální dysfunkce);
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
  • Těžké nekontrolované ventrikulární arytmie;
  • Elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo aktivních život ohrožujících abnormalit převodního systému
• Vzhledem k tomu, že infekce je běžným rysem AML, pacienti s aktivní infekcí se mohou zapsat za předpokladu, že je infekce pod kontrolou (tj. žádné známky závažné systémové zánětlivé reakce, která by podle názoru zkoušejícího činila pacienta klinicky nestabilním, a pacient je hemodynamicky stabilní). Pacienti s nekontrolovanou infekcí nesmí být zařazeni, dokud není infekce léčena a není pod kontrolou
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože iadademstat je inhibitor LSD1 s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky iadademstatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena iadademstatem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii