Тестирование комбинации противоракового препарата иададемстата с другими противораковыми препаратами (венетоклаксом и азацитидином) для лечения ОМЛ

Критерии включения:

• У пациентов должен быть установлен и подтвержден диагноз ОМЛ в соответствии с классификационными критериями European LeukemiaNet 2022.
• Ранее не леченный ОМЛ, за исключением гидроксимочевины и полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA). ATRA будет использоваться только при подозрении на ПОД
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при применении иададемстата в сочетании с венетоклаксом и азацитидином у пациентов < 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (Карновский ≥ 60%)
• Пациент может глотать пероральные лекарства.
• Пациент должен иметь массу тела не менее 50 кг.
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН, если у пациента нет болезни Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 3 × институциональная ВГН или < 5 ВГН при ОМЛ
• Хроническая болезнь почек (ХБП) – эпидемиологическое сотрудничество (EPI) Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин/1,73 м^2
• Количество периферических лейкоцитов (лейкоцитов) < 25 x 10^9/л в первый день до начала лечения. Гидроксимочевина в течение 2 недель разрешена для циторедукции за 24 часа до исследуемого лечения.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
• У пациентов с признаками хронического вирусного гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами заболеваний сердца или лечением кардиотоксическими агентами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2 или выше. Пациенты с утечкой тропонина (т.е. повышенные уровни тропонина при поступлении без признаков активного инфаркта миокарда (ИМ) имеют право на участие
• Влияние иададемстата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы ЛСД1, а также другие терапевтические агенты, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование. , на время участия в исследовании и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, имеющие партнеров-женщин детородного возраста, получающих лечение или участвующих в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста соглашаются не сдавать и не замораживать яйцеклетки в ходе данного исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола соглашаются не сдавать сперму в ходе данного исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. Юридически уполномоченные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты желают и могут получать интенсивную индукционную химиотерапию.
• У пациентов изолированная миелоидная саркома или острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) Французско-Американско-Британский (FAB) M3
• Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений 3-й степени и более вследствие предшествующей противораковой терапии (т. е. имеют остаточные токсичности > 1-й степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) ОМЛ.
• Пациенты с диссеминированной внутрисосудистой коагулопатией с активным системным кровотечением или признаками венозного или предсердного тромбоза.
• Пациенты, которым во время исследования требуется лечение сопутствующими препаратами, нацеленными на рецептор 5HT2B или неспецифический сигма-рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин), за исключением препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за пациентом и при соответствующем мониторинге лечения.
• Пациенты с проявлениями мальабсорбции из-за предшествующих операций на желудочно-кишечном тракте, заболеваний желудочно-кишечного тракта или по неизвестной причине, которые могут изменить всасывание пероральных препаратов. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с иададемстатом, азацитидином, маннитом или венетоклаксом.
• Рекомендации по одновременному приему иададемстата: пациентам не разрешается принимать профилактические кроветворные колониестимулирующие факторы, любые дополнительные или альтернативные лекарства (любые из различных систем лечения или лечения заболеваний [например, лекарства, отпускаемые без рецепта, фитотерапия и гомеопатия]).
• Пациентам не следует использовать сильные ингибиторы CYP3A, за исключением противогрибковых препаратов, для которых существуют стандартные модификации дозы венетоклакса.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием или любым другим значительным состоянием(ями), которое сделало бы участие в этом протоколе неоправданно опасным. Это включает, но не ограничивается:

  • Инфаркт миокарда с признаками остаточных нарушений в течение 3 месяцев до включения в исследование (только утечка тропонина не учитывается, если нет остаточной дисфункции);
  • Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
  • Тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии;
  • Электрокардиографические признаки острой ишемии или активных опасных для жизни нарушений проводящей системы.
• Поскольку инфекция является частым признаком ОМЛ, пациентов с активной инфекцией разрешается включать при условии, что инфекция находится под контролем (т. е. отсутствуют признаки тяжелой системной воспалительной реакции, которая делает пациента клинически нестабильным, по мнению исследователя, и пациент гемодинамически стабильны). Пациенты с неконтролируемой инфекцией не должны включаться в программу до тех пор, пока инфекция не будет вылечена и взята под контроль.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку иададемстат является ингибитором ЛСД1 и может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск развития нежелательных явлений у грудных детей вследствие лечения матери иададемстатом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение иададемстатом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, использованным в этом исследовании.