VH3739937 健康志愿者的 1 期多次递增剂量 (MAD) 研究，包括相对生物利用度 (RBA)、可选食物效应 (FE) 和药物相互作用 (DDI)

纳入标准：

1. 由研究者或具有医学资格的指定人员根据包括病史、体格检查、实验室检查和心脏监测（病史和心电图）在内的医学评估确定的明显健康的参与者。

2. 能够理解并遵守协议要求和时间表、说明以及协议规定的限制的参与者。

   年龄

3. 签署知情同意书时，参与者必须年满 18 岁至 55 岁。

   重量

4. 男性体重≥50.0公斤（110磅），女性≥45.0公斤（99磅），BMI在18.5至32.0公斤/平方米（含）范围内。

   性别

5. 出生时为男性的参与者和出生时为女性的参与者：

   1. 参与者出生时为男性：

      如果出生时为男性的参与者在研究干预期间以及最后一次研究干预后至少 90 天（精子发生周期）同意以下内容，则有资格参与：

      • 避免捐献精子

      再加上：

      • 将禁欲异性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和持续禁欲），并同意保持禁欲。

      或者

      • 必须同意使用如下详述的避孕措施： 同意使用男用避孕套，如果其伴侣是能够怀孕且目前未怀孕的人，还应告知其伴侣怀孕的好处性交时使用高效的避孕方法，因为避孕套可能会破裂或泄漏。

   2. 参与者出生时为女性：

   出生时为女性的参与者如果未怀孕或未进行母乳喂养，并且满足以下条件之一，则有资格参加：

   • 它们是第10.4 节避孕和屏障指南中定义的PONCBP。

   研究者负责审查病史、月经史/绝经后状态以及最近的性活动，以降低纳入早期未检测到妊娠的女性的风险。

   知情同意

6. 能够签署知情同意书，其中包括遵守 ICF 和方案中列出的要求和限制。

排除标准：

医疗条件

1. 有心血管、呼吸系统、肝脏、肾脏、胃肠道、内分泌、血液或神经系统疾病的病史或存在，这些疾病能够显着改变药物的吸收、代谢或消除；在采取研究干预或干扰数据解释时构成风险。
2. 不稳定的肝病已知胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石或根据研究者评估的其他稳定的慢性肝病除外）。
3. 已知肝硬化病史，伴或不伴病毒性肝炎合并感染。
4. 过去 6 个月内有临床相关肝炎病史。
5. 患有慢性乙型肝炎（HBsAg 阳性）感染的患者（参见下文和研究实验室手册中描述的 HBV 诊断标准）。
6. 过去 5 年内有恶性肿瘤病史（经过明确治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外，可随时入组）。
7. 具有临床意义的心血管疾病。
8. 筛查或报到时持续半卧位收缩压>150毫米汞柱或<90毫米汞柱，或半卧位舒张压>95毫米汞柱或<50毫米汞柱。
9. 在筛查或值机时测量生命体征时，静息心率 <50 bpm 或 >100 bpm。 心率从 100 bpm 到 110 bpm 可以在最多 2 小时内通过心电图或生命体征重新检查，以验证资格。
10. 无法解释的心电图或任何显着的心律失常或心电图发现，根据研究者或 VH/GSK 医疗监测员的意见，将干扰个体参与者的安全。
11. 筛查心电图异常可用于确定资格：QTcF > 450 毫秒、QRS > 120 毫秒、PR > 220 毫秒
12. 研究者或医疗监察员认为有任何明显的潜在精神疾病病史；或基于 C-SSRS（哥伦比亚自杀量表）反应的自杀倾向临床评估。 在评估自杀风险时，应考虑参与者的自杀行为史和/或自杀意念。
13. 任何有或没有自杀特征的重度抑郁症病史，或需要医疗干预（例如住院或其他住院治疗和/或长期（> 6 个月）门诊治疗）的焦虑症。 患有适应障碍或心境恶劣等其他病症，需要短期药物治疗（<6 个月）且无需住院治疗且目前临床控制良好或已得到缓解的参与者，在与 VH/GSK 医疗监测员讨论并达成一致后，可以考虑参加。
14. 任何预先存在的身体或其他精神疾病可能会干扰参与者遵守给药时间表和方案评估的能力或可能危及参与者的安全。
15. 目前或长期有肝病史或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。

16. 预先存在的病症，可能会干扰正常的胃肠道解剖结构或运动性肝和/或肾功能，可能会干扰研究干预措施的吸收、代谢和/或排泄，或使参与者无法接受口服研究干预措施。

    先前/伴随治疗

17. 过去或打算在给药前和研究期间 7 天（或 14 天，如果药物是潜在的酶诱导剂）或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用非处方药或处方药。
18. 研究期间不允许使用作为 P-gp 或 CYP3A 底物的窄治疗指数药物。

19. 接受任何方案禁止药物且不愿意或无法改用替代药物的参与者。

    先前/同时的临床研究经验

20. 参加临床研究将导致56天内血液或血液制品的损失超过500mL。
21. 首次给药日前 12 个月内接触过 4 种以上新化学实体。
22. 当前入组或过去参与另一项研究性临床研究，其中在过去 28 天、测试药物的 5 个半衰期或测试药物生物效应持续时间的两倍内进行了研究性干预。

23. 过去或当前的入组或过去参与过本临床研究的早期部分。

    诊断评估

24. 入组前临床研究药物/酒精筛查呈阳性，包括四氢大麻酚。
25. HIV第四代检测呈阳性。
26. 尿液可替宁水平表明筛查前 6 个月内和入院时是否有吸烟史或经常使用含烟草或尼古丁产品。
27. 筛选时出现任何急性实验室异常，这将妨碍参与者参与研究化合物的研究。
28. 任何经证实的 4 级实验室异常。
29. ALT > 1.5 ULN 或总胆红素 > 1.5 ULN。 只要直接胆红素<1.5xULN，患有吉尔伯特综合征的参与者就可以被纳入总胆红素>1.5xULN。
30. eGFR <60 mL/min/1.73 m2 通过 CKD-EPI [Delgado，2022]。
31. 筛查时或第一剂研究干预前 3 个月内存在 HBsAg。
32. 筛查时或第一剂研究干预前 3 个月内丙型肝炎抗体检测结果呈阳性。

33. 筛查时或首次研究干预剂量前 3 个月内丙型肝炎 RNA 检测结果呈阳性。

    其他排除标准

34. 临床研究前 6 个月内定期饮酒。
35. 经常使用已知的滥用药物，包括四氢大麻酚。
36. 经常使用可燃烟草制品和不可燃尼古丁输送系统。
37. 对肝素敏感或肝素引起的血小板减少症。
38. 对任何研究干预措施或其组成部分的敏感性，或者禁忌参与临床研究的药物或其他过敏。
39. 使用未经特定国家或地区卫生主管部门批准的任何用于治疗疾病的产品。
40. 为了评估对参与者资格在安全方面的任何潜在影响，研究者必须参考 IB 和补充剂、批准的产品标签和/或当地处方信息，以获取有关警告、预防措施、禁忌症、AE、药物相互作用和其他的详细信息。与研究药物有关的重要数据。