VH3739937 Estudo de Fase 1 de Dose Ascendente Múltipla (MAD) em Voluntários Saudáveis, Incluindo Biodisponibilidade Relativa (RBA), Efeito Alimentar Opcional (FE) e Interação Medicamentosa (DDI)

Critério de inclusão:

1. Participantes que são manifestamente saudáveis, conforme determinado pelo investigador ou pessoa medicamente qualificada com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco (história e ECG).

2. Participantes que possam compreender e cumprir os requisitos e cronogramas do protocolo, instruções e restrições estabelecidas no protocolo.

   Idade

3. O participante deve ter entre 18 e 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

   Peso

4. Peso corporal >=50,0 kg (110 lbs) para homens e >=45,0 kg (99 lbs) para mulheres, e IMC na faixa de 18,5 a 32,0 kg/m2 (inclusive).

   Sexo

5. Participantes do sexo masculino ao nascer e participantes do sexo feminino ao nascer:

   1. Participantes do sexo masculino ao nascer:

      Os participantes do sexo masculino ao nascer são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção do estudo e por pelo menos 90 dias (um ciclo de espermatogênese) após a última dose da intervenção do estudo:

      • Evite doar esperma

      MAIS:

      • Abster-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistentemente) e concordar em permanecer abstinente.

      OU

      • Deve concordar em usar contraceptivos conforme detalhado abaixo: Concordar em usar preservativo masculino e, se o seu parceiro for uma pessoa que pode engravidar e que não está grávida no momento, eles também devem ser informados sobre o benefício para o seu parceiro. use um método contraceptivo altamente eficaz ao ter relações sexuais, pois o preservativo pode romper ou vazar.

   2. Participantes do sexo feminino ao nascer:

   Uma participante que era do sexo feminino ao nascer é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando, e uma das seguintes condições se aplicar:

   • Eles são um PONCBP conforme definido na Seção 10.4 Contracepção e orientação sobre barreiras.

   O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual/estado pós-menopausa e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.

   Consentimento informado

6. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e no protocolo.

Critério de exclusão:

Condições médicas

1. História ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos capazes de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de medicamentos; constituindo um risco ao realizar a intervenção do estudo ou interferindo na interpretação dos dados.
2. Doença hepática instável, anormalidades biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática crônica estável de outra forma, de acordo com a avaliação do investigador).
3. História conhecida de cirrose com ou sem coinfecção por hepatite viral.
4. História de hepatite clinicamente relevante nos últimos 6 meses.
5. Pacientes com infecção crônica por hepatite B (HBsAg positivo) (ver critérios de diagnóstico de HBV descritos abaixo e no manual do laboratório do estudo).
6. Ter história de neoplasia maligna (exceto câncer de pele não melanoma tratado definitivamente ou carcinoma in situ do colo uterino, que pode ser inscrito a qualquer momento) nos últimos 5 anos.
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa.
8. Uma pressão arterial sistólica semi-supina sustentada> 150 mm Hg ou <90 mm Hg ou uma pressão arterial diastólica semi-supina> 95 mm Hg ou <50 mm Hg na triagem ou check-in.
9. Uma FC de repouso de <50 bpm ou >100 bpm quando os sinais vitais são medidos na triagem ou check-in. Uma FC de 100 bpm a 110 bpm pode ser verificada novamente por ECG ou sinais vitais em até 2 horas para verificar a elegibilidade.
10. Um ECG não interpretável ou qualquer arritmia significativa ou achado de ECG que, na opinião do Investigador ou do Monitor Médico VH/GSK, interferirá na segurança do participante individual.
11. Anormalidades no ECG de triagem são permitidas para determinação de elegibilidade: QTcF > 450 mseg., QRS > 120 mseg, PR > 220 mseg.
12. Qualquer história de transtorno psiquiátrico subjacente significativo, na opinião do Investigador ou Monitor Médico; ou uma avaliação clínica de suicídio com base nas respostas da C-SSRS (Escala de Suicídio de Columbia). O histórico de comportamento suicida e/ou ideação suicida dos participantes deve ser considerado ao avaliar o risco de suicídio.
13. Qualquer história de transtorno depressivo maior com ou sem características suicidas, ou transtornos de ansiedade que exigiram intervenção médica, como hospitalização ou outro tratamento hospitalar e/ou tratamento ambulatorial crônico (> 6 meses). Participantes com outras condições, como transtorno de adaptação ou distimia, que necessitaram de terapia médica de curto prazo (<6 meses) sem tratamento hospitalar e estão atualmente bem controlados clinicamente ou resolvidos, podem ser considerados para entrada após discussão e acordo com o Monitor Médico VH/GSK .
14. Qualquer condição física ou outra condição psiquiátrica pré-existente que possa interferir na capacidade do participante de cumprir o cronograma de dosagem e avaliações do protocolo ou que possa comprometer a segurança do participante.
15. História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).

16. Uma condição pré-existente, que pode interferir na anatomia GI normal ou na motilidade da função hepática e/ou renal, que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção das intervenções do estudo ou tornar o participante incapaz de realizar a intervenção oral do estudo.

    Terapia prévia/concomitante

17. Uso passado ou pretendido de medicamentos de venda livre ou prescritos dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem e durante o estudo.
18. O uso de medicamentos de índice terapêutico estreito que sejam substratos da gp-P ou CYP3A não é permitido durante o estudo.

19. Participantes que recebem qualquer medicamento proibido pelo protocolo e que não desejam ou não podem mudar para um medicamento alternativo.

    Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

20. A participação no estudo clínico resultaria em perda de sangue ou hemoderivados superior a 500 mL em 56 dias.
21. Exposição a mais de 4 novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
22. Inscrição atual ou participação anterior em outro estudo clínico investigacional no qual uma intervenção investigacional foi administrada nos últimos 28 dias, 5 meias-vidas do agente de teste ou duas vezes a duração do efeito biológico do agente de teste.

23. Inscrição anterior ou atual ou participação anterior em partes anteriores deste estudo clínico.

    Avaliações diagnósticas

24. Triagem positiva de drogas/álcool no estudo clínico pré-inscrição, incluindo tetrahidrocanabinol.
25. Teste positivo para HIV de quarta geração.
26. Níveis de cotinina na urina indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina nos 6 meses anteriores à triagem e na admissão.
27. Qualquer anormalidade laboratorial aguda na triagem, que impediria a participação do participante no estudo de um composto experimental.
28. Qualquer anormalidade laboratorial de Grau 4 verificada.
29. ALT >1,5 LSN ou bilirrubina total >1,5 LSN. Os participantes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos com bilirrubina total >1,5xULN, desde que a bilirrubina direta seja <1,5xULN.
30. TFGe de <60 mL/min/1,73 m2 via CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Presença de HBsAg na triagem ou nos 3 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
32. Resultado positivo do teste de anticorpos contra hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.

33. Resultado positivo do teste de RNA da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.

    Outros critérios de exclusão

34. Consumo regular de álcool nos 6 meses anteriores ao estudo clínico.
35. Uso regular de drogas de abuso conhecidas, incluindo tetrahidrocanabinol.
36. Uso regular de produtos de tabaco combustíveis e sistemas de distribuição de nicotina não combustíveis.
37. Sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
38. Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou seus componentes, ou alergia a medicamentos ou outras que contra-indique a participação no estudo clínico.
39. Uso de quaisquer produtos destinados ao tratamento de condições médicas que não sejam aprovados pela autoridade de saúde governamental de um determinado país ou região.
40. Para avaliar qualquer impacto potencial na elegibilidade do participante no que diz respeito à segurança, o investigador deve consultar o IB e suplementos, rótulos de produtos aprovados e/ou informações de prescrição local para obter informações detalhadas sobre advertências, precauções, contra-indicações, EAs, interações medicamentosas e outros dados significativos relativos aos medicamentos do estudo.