VH3739937 Estudio de fase 1 de dosis ascendentes múltiples (MAD) en voluntarios sanos que incluye biodisponibilidad relativa (RBA), efecto opcional de los alimentos (FE) e interacción fármaco-fármaco (DDI)

Criterios de inclusión:

1. Participantes que estén abiertamente sanos según lo determine el investigador o su designado médicamente calificado según una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitorización cardíaca (historial y ECG).

2. Participantes que puedan comprender y cumplir con los requisitos y horarios del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas por el protocolo.

   Edad

3. El participante debe tener entre 18 y 55 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

   Peso

4. Peso corporal >=50,0 kg (110 lbs) para hombres y >=45,0 kg (99 lbs) para mujeres, e IMC dentro del rango de 18,5 a 32,0 kg/m2 (inclusive).

   Sexo

5. Participantes hombres al nacer y participantes mujeres al nacer:

   1. Participantes varones al nacer:

      Los participantes varones al nacer son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención del estudio y durante al menos 90 días (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis de la intervención del estudio:

      • Abstenerse de donar esperma

      ADEMÁS:

      • Estar abstinente de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de forma persistente) y aceptar permanecer en abstinencia.

      O

      • Debe aceptar usar anticonceptivos como se detalla a continuación: Aceptar usar un condón masculino y, si su pareja es una persona que puede quedar embarazada y que actualmente no está embarazada, también se le debe informar sobre el beneficio para su pareja. Utilice un método anticonceptivo muy eficaz al tener relaciones sexuales, ya que el condón puede romperse o gotear.

   2. Participantes mujeres al nacer:

   Una participante que era mujer al nacer es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando o amamantando, y se aplica una de las siguientes condiciones:

   • Son un PONCBP según se define en la Sección 10.4 Orientación sobre anticoncepción y barreras.

   El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual/estado posmenopáusico y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.

   Consentimiento informado

6. Capaz de otorgar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la CIF y en el protocolo.

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas

1. Historia o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos; constituyendo un riesgo al realizar la intervención del estudio o interfiriendo en la interpretación de los datos.
2. Enfermedad hepática inestable, anomalías biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
3. Historia conocida de cirrosis con o sin coinfección por hepatitis viral.
4. Historia de hepatitis clínicamente relevante en los últimos 6 meses.
5. Pacientes con infección crónica por hepatitis B (HBsAg positivo) (consulte los criterios de diagnóstico del VHB que se describen a continuación y en el manual del laboratorio del estudio).
6. Tener antecedentes de neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino definitivamente tratado, que puede inscribirse en cualquier momento) dentro de los últimos 5 años.
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.
8. Una presión arterial sistólica semisupina sostenida >150 mm Hg o <90 mm Hg o una presión arterial diastólica semisupina >95 mm Hg o <50 mm Hg en la selección o el registro.
9. Una frecuencia cardíaca en reposo de <50 lpm o >100 lpm cuando se miden los signos vitales en el examen o el registro. Se puede volver a comprobar una FC de 100 lpm a 110 lpm mediante ECG o signos vitales en un plazo de hasta 2 horas para verificar la elegibilidad.
10. Un ECG no interpretable o cualquier arritmia o hallazgo de ECG significativo que, en opinión del investigador o del monitor médico de VH/GSK, interferirá con la seguridad del participante individual.
11. Se permiten anomalías en el ECG de detección para determinar la elegibilidad: QTcF > 450 ms, QRS > 120 ms, PR > 220 ms
12. Cualquier historial de trastorno psiquiátrico subyacente significativo, en opinión del investigador o monitor médico; o una evaluación clínica del suicidio basada en las respuestas de la C-SSRS (Escala de suicidio de Columbia). Se deben considerar los antecedentes de comportamiento suicida y/o ideación suicida de los participantes al evaluar el riesgo de suicidio.
13. Cualquier antecedente de trastorno depresivo mayor con o sin características suicidas, o trastornos de ansiedad que requirieron intervención médica como hospitalización u otro tratamiento hospitalario y/o tratamiento ambulatorio crónico (>6 meses). Los participantes con otras afecciones, como trastorno de adaptación o distimia, que hayan requerido terapia médica a corto plazo (<6 meses) sin tratamiento hospitalario y que actualmente estén bien controlados clínicamente o resueltos, pueden ser considerados para ingresar después de una discusión y un acuerdo con el monitor médico de VH/GSK. .
14. Cualquier condición física o psiquiátrica preexistente que pueda interferir con la capacidad del participante para cumplir con el programa de dosificación y las evaluaciones del protocolo o que pueda comprometer la seguridad del participante.
15. Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).

16. Una condición preexistente, que podría interferir con la anatomía gastrointestinal normal o la motilidad, la función hepática y/o renal, que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción de las intervenciones del estudio o hacer que el participante no pueda tomar la intervención oral del estudio.

    Terapia previa/concomitante

17. Uso anterior o previsto de medicamentos recetados o de venta libre dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la dosificación y durante la duración del estudio.
18. Durante el estudio no se permite el uso de fármacos de índice terapéutico estrecho que sean sustratos de P-gp o CYP3A.

19. Participantes que reciben cualquier medicamento prohibido por el protocolo y que no quieren o no pueden cambiar a un medicamento alternativo.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

20. La participación en el estudio clínico daría lugar a una pérdida de sangre o productos sanguíneos superior a 500 ml en un plazo de 56 días.
21. Exposición a más de 4 nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de administración.
22. Inscripción actual o participación anterior en otro estudio clínico de investigación en el que se administró una intervención de investigación dentro de los últimos 28 días, 5 vidas medias del agente de prueba o el doble de la duración del efecto biológico del agente de prueba.

23. Inscripción pasada o actual o participación pasada en partes anteriores de este estudio clínico.

    Evaluaciones diagnósticas

24. Prueba de detección de drogas/alcohol en estudios clínicos previa a la inscripción positiva, incluido tetrahidrocannabinol.
25. Prueba VIH positiva de cuarta generación.
26. Niveles de cotinina en orina indicativos de tabaquismo o antecedentes o uso regular de tabaco o productos que contienen nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la selección y al ingreso.
27. Cualquier anomalía aguda de laboratorio en la selección, que impediría la participación del participante en el estudio de un compuesto en investigación.
28. Cualquier anomalía de laboratorio de Grado 4 verificada.
29. ALT >1,5 LSN o bilirrubina total >1,5 LSN. Los participantes con síndrome de Gilbert pueden incluirse con bilirrubina total >1,5 x LSN siempre que la bilirrubina directa sea <1,5 x LSN.
30. TFGe <60 ml/min/1,73 m2 vía CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Presencia de HBsAg en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
32. Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

33. Resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

    Otros criterios de exclusión

34. Consumo regular de alcohol en los 6 meses anteriores al estudio clínico.
35. Uso regular de drogas de abuso conocidas, incluido el tetrahidrocannabinol.
36. Uso regular de productos de tabaco combustibles y sistemas de administración de nicotina no combustibles.
37. Sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
38. Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o componentes de las mismas, o alergia a medicamentos u otras alergias que contraindique la participación en el estudio clínico.
39. Uso de cualquier producto destinado a tratar afecciones médicas que no estén aprobadas por la autoridad sanitaria vigente en un país o región determinado.
40. Para evaluar cualquier impacto potencial en la elegibilidad del participante con respecto a la seguridad, el investigador debe consultar el IB y los suplementos, las etiquetas de los productos aprobados y/o la información de prescripción local para obtener información detallada sobre advertencias, precauciones, contraindicaciones, EA, interacciones medicamentosas y otros. datos significativos relacionados con los fármacos del estudio.