VH3739937 Fase 1 Multiple Ascending Dose (MAD)-studie i friske frivillige, inkludert relativ biotilgjengelighet (RBA), valgfri mateffekt (FE) og legemiddelinteraksjon (DDI)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere som er åpenlyst friske som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert person basert på en medisinsk evaluering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking (historie og EKG).

2. Deltakere som kan forstå og overholde protokollkrav og tidsplaner, instruksjoner og protokollangitte begrensninger.

   Alder

3. Deltakeren må være 18 til 55 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.

   Vekt

4. Kroppsvekt >=50,0 kg (110 lbs) for menn og >=45,0 kg (99 lbs) for kvinner, og BMI innenfor området 18,5 til 32,0 kg/m2 (inkludert).

   Kjønn

5. Deltakere menn ved fødsel og deltakere kvinner ved fødsel:

   1. Deltakere mannlige ved fødselen:

      Mannlige deltakere ved fødselen er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende i løpet av studiens intervensjonsperiode og i minst 90 dager (en spermatogenesesyklus) etter siste dose av studieintervensjonen:

      • Avstå fra å donere sæd

      PLUSS enten:

      • Være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende.

      ELLER

      • Må godta å bruke prevensjon som beskrevet nedenfor: Godta å bruke et mannlig kondom, og hvis partneren er en person som kan bli gravid, og som ikke er gravid, bør de også informeres om fordelene for partneren deres bruk en svært effektiv prevensjonsmetode når du har samleie, da et kondom kan gå i stykker eller lekke.

   2. Deltakere kvinner ved fødsel:

   En deltaker som var kvinne ved fødselen er kvalifisert til å delta hvis de ikke er gravid eller ammer, og ett av følgende forhold gjelder:

   • De er en PONCBP som definert i avsnitt 10.4 Prevensjon og barriereveiledning.

   Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av sykehistorie, menstruasjonshistorie/postmenopausal status og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.

   Informert samtykke

6. I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk tilstand

1. Anamnese eller tilstedeværelse av kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, GI-, endokrine, hematologiske eller nevrologiske lidelser som er i stand til å endre absorpsjon, metabolisme eller eliminering av legemidler betydelig; utgjøre en risiko når du tar studieintervensjonen eller forstyrrer tolkningen av data.
2. Ustabil leversykdom kjente galdeavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner eller på annen måte stabil kronisk leversykdom i henhold til etterforskers vurdering).
3. Kjent historie med skrumplever med eller uten samtidig viral hepatittinfeksjon.
4. Anamnese med klinisk relevant hepatitt i løpet av de siste 6 månedene.
5. Pasienter med kronisk hepatitt B (HBsAg positiv) infeksjon (se HBV diagnostiske kriterier beskrevet nedenfor og i studielaboratoriehåndboken).
6. Har en historie med ondartet neoplasma (bortsett fra endelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen, som kan registreres når som helst) i løpet av de siste 5 årene.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom.
8. Et vedvarende semi-liggende systolisk blodtrykk >150 mm Hg eller <90 mm Hg eller et semi-liggende diastolisk blodtrykk >95 mm Hg eller <50 mm Hg ved screening eller innsjekking.
9. En hvilepuls på <50 bpm eller >100 bpm når vitale tegn måles ved screening eller innsjekking. En HR fra 100 bpm til 110 bpm kan kontrolleres på nytt med EKG eller vitale tegn innen opptil 2 timer for å bekrefte kvalifisering.
10. Et utolkbart EKG eller et hvilket som helst signifikant arytmi eller EKG-funn som, etter etterforskerens eller VH/GSK Medical Monitors oppfatning, vil forstyrre sikkerheten til den enkelte deltaker.
11. Avvik på screening-EKG er tillatt for kvalifiseringsbestemmelse: QTcF > 450 msek., QRS > 120 msek, PR > 220 msek.
12. Enhver historie med betydelig underliggende psykiatrisk lidelse, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning; eller en klinisk vurdering av suicidalitet basert på responsene på C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). Deltakernes historie med selvmordsatferd og/eller selvmordstanker bør vurderes ved vurdering av selvmordsrisiko.
13. Enhver historie med alvorlig depressiv lidelse med eller uten selvmordstrekk, eller angstlidelser som krevde medisinsk intervensjon som sykehusinnleggelse eller annen stasjonær behandling og/eller kronisk (>6 måneder) poliklinisk behandling. Deltakere med andre tilstander som tilpasningsforstyrrelse eller dystymi som har krevd kortere medisinsk behandling (<6 måneder) uten stasjonær behandling og for tiden er godt kontrollert klinisk eller løst, kan vurderes for innreise etter diskusjon og avtale med VH/GSK Medical Monitor .
14. Enhver eksisterende fysisk eller annen psykiatrisk tilstand som kan forstyrre deltakerens evne til å overholde doseringsplanen og protokollevalueringer eller som kan kompromittere deltakerens sikkerhet.
15. Nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).

16. En eksisterende tilstand som kan forstyrre normal GI-anatomi eller motilitet av lever- og/eller nyrefunksjon, som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme og/eller utskillelse av studieintervensjonene eller gjøre deltakeren ute av stand til å ta oral studieintervensjon.

    Tidligere/Samtidig terapi

17. Tidligere eller tiltenkt bruk av reseptfrie eller reseptbelagte medisiner innen 7 dager (eller 14 dager hvis stoffet er en potensiell enzyminduktor) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før dosering og under varigheten av studien.
18. Bruk av legemidler med smal terapeutisk indeks som er substrater for P-gp eller CYP3A er ikke tillatt under studien.

19. Deltakere som mottar medisiner som er forbudt i henhold til protokollen, og som ikke vil eller kan bytte til en alternativ medisin.

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

20. Deltakelse i den kliniske studien vil resultere i tap av blod eller blodprodukter på over 500 ml innen 56 dager.
21. Eksponering for mer enn 4 nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
22. Nåværende påmelding eller tidligere deltakelse i en annen klinisk undersøkelse der en undersøkelsesintervensjon ble administrert i løpet av de siste enten 28 dagene, 5 halveringstider for testmiddelet, eller to ganger varigheten av testmidlets biologiske effekt.

23. Tidligere eller nåværende påmelding eller tidligere deltakelse i tidligere deler av denne kliniske studien.

    Diagnostiske vurderinger

24. Positiv screening for klinisk studie medikament/alkohol før registrering, inkludert tetrahydrocannabinol.
25. Positiv HIV fjerde generasjons test.
26. Kotininnivåer i urin som indikerer røyking eller historie eller regelmessig bruk av tobakk- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening og ved innleggelse.
27. Enhver akutt laboratorieavvik ved screening, som vil utelukke deltakerens deltakelse i studien av en undersøkelsesforbindelse.
28. Enhver bekreftet grad 4 laboratorieavvik.
29. ALT >1,5 ULN eller total bilirubin >1,5 ULN. Deltakere med Gilberts syndrom kan inkluderes med total bilirubin >1,5xULN så lenge direkte bilirubin er <1,5xULN.
30. eGFR på <60 ml/min/1,73 m2 via CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Tilstedeværelse av HBsAg ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
32. Positivt testresultat for hepatitt C-antistoff ved screening eller innen 3 måneder før første dose med studieintervensjon.

33. Positivt hepatitt C RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.

    Andre eksklusjonskriterier

34. Regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder før den kliniske studien.
35. Regelmessig bruk av kjente rusmidler, inkludert tetrahydrocannabinol.
36. Regelmessig bruk av brennbare tobakksprodukter og ikke-brennbare nikotinleveringssystemer.
37. Sensitivitet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
38. Sensitivitet for noen av studieintervensjonene, eller komponenter derav, eller legemiddel eller annen allergi som kontraindiserer deltakelse i den kliniske studien.
39. Bruk av produkter beregnet på å behandle medisinske tilstander som ikke er godkjent av de styrende helsemyndighetene i et gitt land eller region.
40. For å vurdere potensiell innvirkning på deltakers kvalifisering med hensyn til sikkerhet, må etterforskeren henvise til IB og kosttilskudd, godkjente produktetiketter og/eller lokal forskrivningsinformasjon for detaljert informasjon om advarsler, forholdsregler, kontraindikasjoner, bivirkninger, legemiddelinteraksjoner og andre betydelige data knyttet til studiemedikamentene.