VH3739937 1. fázisú többszörös növekvő dózisú (MAD) vizsgálat egészséges önkénteseken, beleértve a relatív biológiai hozzáférhetőséget (RBA), az opcionális táplálékhatást (FE) és a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást (DDI)

Bevételi kritériumok:

1. Azok a résztvevők, akik nyilvánvalóan egészségesek, ahogy azt a vizsgáló vagy az orvosi képesítéssel megbízott személy az orvosi értékelés alapján megállapította, beleértve a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és szívmonitorozást (előzmény és EKG).

2. Olyan résztvevők, akik képesek megérteni és betartani a protokollkövetelményeket és a menetrendeket, az utasításokat és a protokollban meghatározott korlátozásokat.

   Kor

3. A résztvevőnek 18-55 évesnek kell lennie a beleegyezés aláírásakor.

   Súly

4. Testtömeg >=50,0 kg (110 font) férfiaknál és >=45,0 kg (99 font) nőknél, és BMI a 18,5–32,0 kg/m2 tartományban (beleértve).

   Szex

5. A résztvevők születéskor férfiak és nők születéskor:

   1. A résztvevők születéskor férfiak:

      Azok a résztvevők, akik születéskor fiúk, akkor vehetnek részt a részvételben, ha a vizsgálati beavatkozás időtartama alatt és legalább 90 napig (egy spermatogenezis ciklus) a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követően beleegyeznek a következőkbe:

      • Kerülje a sperma adományozását

      PLUSZ vagy:

      • Tartózkodjanak a heteroszexuális kapcsolatoktól, mint preferált és szokásos életmódjuktól (hosszú távú és kitartó absztinens), és vállalják, hogy absztinensek maradnak.

      VAGY

      • El kell fogadnia a fogamzásgátlás alkalmazását az alábbiak szerint: Vállaljon bele egy férfi óvszer használatába, és ha partnere olyan személy, aki képes teherbe esni, és aki jelenleg nem terhes, akkor tájékoztatni kell őket a partnerük számára nyújtott előnyökről. szexuális kapcsolat során használjon rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert, mivel az óvszer eltörhet vagy kifolyhat.

   2. Születéskor résztvevő nők:

   Az a résztvevő, aki születésekor nő volt, akkor jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek valamelyike ​​teljesül:

   • A 10.4 Fogamzásgátlás és gátlási útmutatás szakaszban meghatározott PONCBP.

   A vizsgáló felelős az anamnézis, a menstruációs/posztmenopauzális állapot és a közelmúltbeli szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse a korai fel nem ismert terhességben szenvedő nők bevonásának kockázatát.

   Tájékozott beleegyezés

6. Képes aláírt, tájékozott hozzájárulást adni, amely magában foglalja az ICF-ben és a jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

Kizárási kritériumok:

Egészségi állapot

1. Olyan szív- és érrendszeri, légzőszervi, máj-, vese-, GI-, endokrin, hematológiai vagy neurológiai rendellenességek kórtörténete vagy jelenléte, amelyek képesek jelentősen megváltoztatni a gyógyszerek felszívódását, metabolizmusát vagy eliminációját; kockázatot jelent a vizsgálati beavatkozás során, vagy megzavarja az adatok értelmezését.
2. Instabil májbetegség, ismert epeúti rendellenességek (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket vagy egyéb stabil krónikus májbetegséget a vizsgáló értékelése szerint).
3. Ismert cirrhosis anamnézisében vírusos hepatitis egyidejű fertőzéssel vagy anélkül.
4. Klinikailag jelentős hepatitis az anamnézisben az elmúlt 6 hónapban.
5. Krónikus hepatitis B-fertőzésben (HBsAg pozitív) szenvedő betegek (lásd az alábbiakban ismertetett HBV diagnosztikai kritériumokat és a vizsgálati laboratórium kézikönyvét).
6. Az elmúlt 5 évben rosszindulatú daganata van (kivéve a véglegesen kezelt, nem melanómás bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját, amely bármikor bejegyezhető).
7. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség.
8. Tartós félig fekvő szisztolés vérnyomás >150 Hgmm vagy <90 Hgmm, vagy félig fekvő diasztolés vérnyomás >95 Hgmm vagy <50 Hgmm a szűréskor vagy a bejelentkezéskor.
9. <50 bpm vagy >100 bpm nyugalmi pulzusszám, ha az életjeleket a szűréskor vagy a bejelentkezéskor mérik. A 100 ütés/perc és 110 ütés/perc közötti pulzusszám EKG-val vagy életjelekkel akár 2 órán belül újra ellenőrizhető a jogosultság ellenőrzése érdekében.
10. Értelmezhetetlen EKG vagy bármilyen jelentős aritmia vagy EKG lelet, amely a Vizsgáló vagy a VH/GSK Medical Monitor véleménye szerint az egyes résztvevő biztonságát zavarja.
11. A szűrő-EKG eltérései megengedettek a jogosultság meghatározásához: QTcF > 450 msec, QRS > 120 ms, PR > 220 msec
12. Bármilyen anamnézisében jelentős pszichiátriai alapbetegség szerepel, a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint; vagy az öngyilkosság klinikai értékelése a C-SSRS (Columbia Suicidality Scale) válaszai alapján. Az öngyilkossági kockázat értékelése során figyelembe kell venni a résztvevők öngyilkos viselkedésének és/vagy öngyilkossági gondolatainak történetét.
13. Bármilyen súlyos depressziós rendellenesség anamnézisében öngyilkossági jellemzőkkel vagy anélkül, vagy olyan szorongásos zavarok, amelyek orvosi beavatkozást igényeltek, például kórházi kezelést vagy egyéb fekvőbeteg-kezelést és/vagy krónikus (6 hónapnál hosszabb) járóbeteg-kezelést. A VH/GSK Orvosi Monitorral folytatott megbeszélést és megállapodást követően olyan egyéb betegségekben szenvedő résztvevők, akiknél rövidebb ideig tartó (<6 hónapos) orvosi terápiát igényeltek (<6 hónap) fekvőbeteg-kezelés nélkül, és jelenleg klinikailag jól kontrollált vagy gyógyultak .
14. Bármilyen már meglévő fizikai vagy egyéb pszichiátriai állapot, amely megzavarhatja a résztvevőt abban, hogy megfeleljen az adagolási ütemtervnek és a protokoll értékeléseinek, vagy amely veszélyeztetheti a résztvevő biztonságát.
15. Jelenlegi vagy krónikus májbetegség vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességek (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epekő).

16. Meglévő állapot, amely megzavarhatja a normál GI anatómiát vagy a máj- és/vagy veseműködést, ami megzavarhatja a vizsgálati beavatkozások felszívódását, metabolizmusát és/vagy kiválasztódását, vagy képtelenné teheti a résztvevőt az orális vizsgálati beavatkozás elvégzésére.

    Előzetes/egyidejű terápia

17. Vény nélkül kapható vagy vényköteles gyógyszer korábbi vagy tervezett használata 7 napon belül (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enziminduktor) vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az adagolás előtt és a vizsgálat időtartama alatt.
18. A vizsgálat során tilos olyan szűk terápiás indexű gyógyszerek alkalmazása, amelyek a P-gp vagy a CYP3A szubsztrátjai.

19. A protokoll szerint tiltott gyógyszeres kezelésben részesülő résztvevők, akik nem akarnak vagy nem tudnak más gyógyszerre váltani.

    Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat

20. A klinikai vizsgálatban való részvétel 56 napon belül 500 ml-t meghaladó vér- vagy vérkészítmény-veszteséget eredményezne.
21. Több mint 4 új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
22. Jelenlegi beiratkozás vagy korábbi részvétel egy másik vizsgálati klinikai vizsgálatban, amelyben vizsgálati beavatkozást végeztek az elmúlt 28 napban, a vizsgált szer 5 felezési idejében, vagy a vizsgált szer biológiai hatásának kétszeresében.

23. Múltbeli vagy jelenlegi beiratkozás vagy korábbi részvétel a klinikai vizsgálat korábbi részeiben.

    Diagnosztikai értékelések

24. Pozitív beiratkozás előtti klinikai vizsgálati gyógyszer/alkohol szűrés, beleértve a tetrahidrokannabinolt.
25. Pozitív HIV negyedik generációs teszt.
26. A vizelet kotininszintje a dohányzásra, a kórelőzményben vagy a dohány- vagy nikotintartalmú termékek rendszeres használatára utal a szűrést megelőző 6 hónapon belül és a felvételkor.
27. Bármilyen akut laboratóriumi eltérés a szűrés során, amely kizárja a résztvevő részvételét egy vizsgált vegyület vizsgálatában.
28. Bármilyen igazolt 4. fokozatú laboratóriumi eltérés.
29. ALT > 1,5 ULN vagy összbilirubin > 1,5 ULN. A Gilbert-szindrómás résztvevők teljes bilirubinszintje >1,5xULN, amennyiben a direkt bilirubin értéke <1,5xULN.
30. eGFR <60 ml/perc/1,73 m2 CKD-EPI-n keresztül [Delgado, 2022].
31. HBsAg jelenléte a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül.
32. Pozitív hepatitis C antitest teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül.

33. Pozitív hepatitis C RNS-teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül.

    Egyéb kizárási kritériumok

34. Rendszeres alkoholfogyasztás a klinikai vizsgálatot megelőző 6 hónapon belül.
35. Ismert kábítószerek, köztük a tetrahidrokannabinol rendszeres használata.
36. Éghető dohánytermékek és nem éghető nikotin adagolórendszerek rendszeres használata.
37. Heparinra való érzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia.
38. Érzékenység bármely vizsgálati beavatkozással vagy annak összetevőivel, vagy gyógyszerrel vagy egyéb allergiával szemben, amely ellenjavallt a klinikai vizsgálatban való részvételtől.
39. Olyan egészségügyi állapotok kezelésére szolgáló termékek használata, amelyeket az adott ország vagy régió egészségügyi hatósága nem hagyott jóvá.
40. A résztvevők alkalmasságára gyakorolt ​​esetleges hatások értékelése érdekében a vizsgálatot végző személynek meg kell néznie az IB-t és a kiegészítőket, a jóváhagyott termékcímkéket és/vagy a helyi felírási információkat a figyelmeztetésekről, óvintézkedésekről, ellenjavallatokról, mellékhatásokról, gyógyszerkölcsönhatásokról és egyéb információkról. jelentős adatok a vizsgált gyógyszerekre vonatkozóan.