VH3739937 Studie fáze 1 s vícenásobnou vzestupnou dávkou (MAD) u zdravých dobrovolníků, včetně relativní biologické dostupnosti (RBA), volitelného vlivu potravy (FE) a lékové interakce (DDI)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci, kteří jsou zjevně zdraví, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce (anamnéza a EKG).

2. Účastníci, kteří rozumí požadavkům protokolu a časovým rozvrhům, pokynům a omezením uvedeným v protokolu a dodržují je.

   Stáří

3. Účastníkovi musí být v době podpisu informovaného souhlasu 18 až 55 let včetně.

   Hmotnost

4. Tělesná hmotnost >=50,0 kg (110 liber) u mužů a >=45,0 kg (99 liber) u žen a BMI v rozmezí 18,5 až 32,0 kg/m2 (včetně).

   Sex

5. Účastníci muž při narození a účastníci ženy při narození:

   1. Účastníci muž při narození:

      Účastníci, kteří se narodili, jsou způsobilí k účasti, pokud během období studijního zásahu a po dobu alespoň 90 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijního zásahu souhlasí s následujícím:

      • Zdržet se darování spermatu

      PLUS buď:

      • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že abstinenci zůstanete.

      NEBO

      • Musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně popsáno níže: Souhlasíte s používáním mužského kondomu, a pokud je jejich partnerkou osoba, která může otěhotnět a která v současné době není těhotná, měla by být také informována o výhodách pro jejich partnerku. při pohlavním styku používejte vysoce účinnou metodu antikoncepce, protože kondom může prasknout nebo vytéct.

   2. Účastníci žena při narození:

   Účastnice, která byla při narození žena, se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí/kojí a platí jedna z následujících podmínek:

   • Jedná se o PONCBP, jak je definováno v části 10.4 Antikoncepce a bariérové ​​pokyny.

   Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy/postmenopauzálního stavu a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

   Informovaný souhlas

6. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v protokolu.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky

1. Anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, renálních, GI, endokrinních, hematologických nebo neurologických poruch schopných významně změnit absorpci, metabolismus nebo eliminaci léků; představující riziko při provádění studijní intervence nebo zasahování do interpretace dat.
2. Nestabilní onemocnění jater známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
3. Známá anamnéza cirhózy s koinfekcí virovou hepatitidou nebo bez ní.
4. Anamnéza klinicky relevantní hepatitidy během posledních 6 měsíců.
5. Pacienti s chronickou infekcí hepatitidy B (HBsAg pozitivní) (viz diagnostická kritéria HBV popsaná níže a v laboratorní příručce studie).
6. Mít v anamnéze maligní novotvar (kromě definitivně léčeného nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku, který může být zapsán kdykoli) během posledních 5 let.
7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění.
8. Trvalý systolický krevní tlak v pololeže na zádech > 150 mm Hg nebo < 90 mm Hg nebo diastolický krevní tlak v pololeže na zádech > 95 mm Hg nebo < 50 mm Hg při screeningu nebo kontrole.
9. Klidová tepová frekvence < 50 tepů za minutu nebo > 100 tepů za minutu při měření vitálních funkcí při screeningu nebo kontrole. HR od 100 bpm do 110 bpm lze znovu zkontrolovat pomocí EKG nebo vitálních funkcí do 2 hodin, aby se ověřila způsobilost.
10. Neinterpretovatelné EKG nebo jakákoli významná arytmie nebo EKG nález, který podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru VH/GSK naruší bezpečnost jednotlivého účastníka.
11. Abnormality na screeningovém EKG jsou povoleny pro určení způsobilosti: QTcF > 450 ms, QRS > 120 ms, PR > 220 ms
12. Jakákoli anamnéza významné základní psychiatrické poruchy podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru; nebo klinické hodnocení suicidality na základě odpovědí na C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). Při hodnocení rizika sebevraždy je třeba vzít v úvahu anamnézu sebevražedného chování a/nebo sebevražedných myšlenek účastníků.
13. Jakákoli anamnéza závažné depresivní poruchy se sebevražednými rysy nebo bez nich nebo úzkostné poruchy, které vyžadovaly lékařskou intervenci, jako je hospitalizace nebo jiná ústavní léčba a/nebo chronická (>6 měsíců) ambulantní léčba. Účastníci s jinými stavy, jako je porucha přizpůsobení nebo dysthymie, které vyžadovaly krátkodobou lékařskou terapii (< 6 měsíců) bez hospitalizace a jsou v současné době dobře klinicky kontrolovány nebo vyřešeny, mohou být zváženi pro vstup po diskusi a dohodě s VH/GSK Medical Monitor. .
14. Jakýkoli již existující fyzický nebo jiný psychiatrický stav, který by mohl narušit schopnost účastníka dodržovat dávkovací schéma a hodnocení protokolu nebo který by mohl ohrozit bezpečnost účastníka.
15. Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).

16. Preexistující stav, který by mohl narušovat normální GI anatomii nebo motilitu jaterních a/nebo renálních funkcí, který by mohl interferovat s absorpcí, metabolismem a/nebo vylučováním studijních intervencí nebo způsobit, že účastník nebude schopen provést perorální studijní intervenci.

    Předcházející/souběžná terapie

17. Minulé nebo zamýšlené použití volně prodejných léků nebo léků na předpis během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před dávkováním a po dobu trvání studie.
18. Použití léků s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty P-gp nebo CYP3A, není během studie povoleno.

19. Účastníci, kteří dostávají jakýkoli protokolem zakázaný lék a kteří nejsou ochotni nebo schopni přejít na alternativní lék.

    Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie

20. Účast v klinické studii by vedla ke ztrátě krve nebo krevních produktů přesahující 500 ml během 56 dnů.
21. Expozice více než 4 novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
22. Současný zápis nebo předchozí účast v jiné výzkumné klinické studii, ve které byl výzkumný zásah proveden během posledních 28 dnů, 5 poločasů testované látky nebo dvojnásobku trvání biologického účinku testované látky.

23. Minulé nebo současné přihlášení nebo dřívější účast v dřívějších částech této klinické studie.

    Diagnostická hodnocení

24. Pozitivní předregistrační klinický screening drog/alkoholu, včetně tetrahydrokanabinolu.
25. Pozitivní HIV test čtvrté generace.
26. Hladiny kotininu v moči svědčící pro kouření nebo anamnézu nebo pravidelné užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem a při přijetí.
27. Jakákoli akutní laboratorní abnormalita při screeningu, která by znemožnila účast účastníka ve studii zkoumané sloučeniny.
28. Jakákoli ověřená laboratorní abnormalita 4. stupně.
29. ALT >1,5 ULN nebo celkový bilirubin >1,5 ULN. Účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti s celkovým bilirubinem >1,5xULN, pokud je přímý bilirubin <1,5xULN.
30. eGFR <60 ml/min/1,73 m2 přes CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Přítomnost HBsAg při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
32. Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.

33. Pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.

    Další kritéria vyloučení

34. Pravidelná konzumace alkoholu během 6 měsíců před klinickou studií.
35. Pravidelné užívání známých návykových látek, včetně tetrahydrokanabinolu.
36. Pravidelné používání hořlavých tabákových výrobků a nehořlavých systémů dodávání nikotinu.
37. Citlivost na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
38. Citlivost na jakékoli intervence studie nebo jejich složky nebo alergie na léky nebo jiné alergie, které kontraindikují účast v klinické studii.
39. Používání jakýchkoli produktů určených k léčbě zdravotních stavů, které nejsou schváleny vládním zdravotnickým úřadem v dané zemi nebo regionu.
40. K posouzení jakéhokoli potenciálního dopadu na způsobilost účastníka s ohledem na bezpečnost se zkoušející musí obrátit na IB a doplňky, schválené štítky produktů a/nebo místní informace o předepisování, kde najdete podrobné informace týkající se varování, preventivních opatření, kontraindikací, nežádoucích účinků, lékových interakcí a dalších významné údaje týkající se studovaných léků.