VH3739937 Vaiheen 1 moninkertainen nouseva annos (MAD) -tutkimus terveillä vapaaehtoisilla, mukaan lukien suhteellinen biologinen hyötyosuus (RBA), valinnainen ruoan vaikutus (FE) ja lääkkeiden välinen vuorovaikutus (DDI)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujat, jotka ovat selvin terveitä tutkijan tai lääketieteellisesti pätevän henkilön määrittämän lääketieteellisen arvioinnin perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tutkimus, laboratoriotutkimukset ja sydämen seuranta (historia ja EKG).

2. Osallistujat, jotka ymmärtävät ja noudattavat protokollavaatimuksia ja aikatauluja, ohjeita ja protokollan rajoituksia.

   Ikä

3. Osallistujan tulee olla tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä 18-55-vuotias.

   Paino

4. Ruumiinpaino >=50,0 kg (110 lbs) miehillä ja >=45,0 kg (99 lbs) naisilla, ja BMI on 18,5-32,0 kg/m2 (mukaan lukien).

   seksiä

5. Osallistujat syntyessään miehet ja naiset syntyessään:

   1. Osallistujat syntyessään miehet:

      Osallistujat, jotka ovat syntyessään miespuolisia, ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraavaan tutkimuksen interventiojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan (spermatogeneesisykli) viimeisen tutkimusinterventioannoksen jälkeen:

      • Vältä siittiöiden luovuttamista

      PLUS joko:

      • Pidättäydy heteroseksuaalisista yhdynnöistä heidän suosimansa ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikainen ja jatkuva) ja suostut pysymään pidättyväisenä.

      TAI

      • Sinun on suostuttava käyttämään ehkäisyä alla kuvatulla tavalla: suostuvat käyttämään mieskondomia, ja jos heidän kumppaninsa on henkilö, joka voi tulla raskaaksi ja joka ei ole tällä hetkellä raskaana, hänelle tulee myös kertoa kumppaninsa eduista. käytä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää yhdynnän aikana, koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa.

   2. Osallistujat naiset syntyessään:

   Osallistuja, joka oli syntyessään nainen, on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä/imettä, ja jokin seuraavista ehdoista täyttyy:

   • Ne ovat PONCBP, kuten on määritelty kohdassa 10.4 Ehkäisy ja esteohjaus.

   Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron/postmenopausaalisen tilan ja viimeaikaisen seksuaalisen toiminnan tarkastelusta, jotta voidaan vähentää riskiä, ​​että nainen, jolla on varhain havaitsematon raskaus, sisällytetään mukaan.

   Tietoinen suostumus

6. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää ICF:ssä ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

Lääketieteelliset olosuhteet

1. Aiemmat tai esiintyvät sydän- ja verisuoni-, hengitys-, maksa-, munuais-, GI-, endokriiniset, hematologiset tai neurologiset häiriöt, jotka voivat merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatiota; muodostaa riskin tutkimukseen ryhtyessään tai tietojen tulkintaan häiritsevästi.
2. Epästabiili maksasairaus, tunnetut sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä tai muuten stabiilia kroonista maksasairautta tutkijan arvioiden mukaan).
3. Tunnettu kirroosi, johon liittyy tai ei ole samanaikaisesti virushepatiittiinfektiota.
4. Kliinisesti merkittävä hepatiitti viimeisten 6 kuukauden aikana.
5. Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen) -infektio (katso alla ja tutkimuslaboratorion käsikirjassa kuvatut HBV-diagnostiset kriteerit).
6. Sinulla on ollut pahanlaatuinen kasvain (lukuun ottamatta lopullisesti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ, joka voidaan rekisteröidä milloin tahansa) viimeisen 5 vuoden aikana.
7. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus.
8. Jatkuva puolimakaava systolinen verenpaine > 150 mm Hg tai < 90 mm Hg tai puolimakaava diastolinen verenpaine > 95 mm Hg tai < 50 mm Hg seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
9. Leposykne <50 lyöntiä minuutissa tai > 100 lyöntiä minuutissa, kun elintoiminnot mitataan seulonnassa tai lähtöselvityksessä. Syke 100-110 lyöntiä minuutissa voidaan tarkistaa uudelleen EKG:llä tai elintoiminnoilla enintään 2 tunnin kuluessa kelpoisuuden varmistamiseksi.
10. Käsittämätön EKG tai mikä tahansa merkittävä rytmihäiriö tai EKG-löydös, joka tutkijan tai VH/GSK Medical Monitorin mielestä häiritsee yksittäisen osallistujan turvallisuutta.
11. Seulonta-EKG:n poikkeamat sallitaan kelpoisuuden määrittämiseen: QTcF > 450 ms, QRS > 120 ms, PR > 220 ms.
12. Mikä tahansa taustalla oleva merkittävä psykiatrinen häiriö tutkijan tai lääketieteellisen tarkkailijan mielestä; tai kliininen itsemurhaarvio, joka perustuu C-SSRS:n (Columbia Suicidality Scale) -vasteisiin. Osallistujien aikaisemmat itsemurhakäyttäytymiset ja/tai itsemurha-ajatukset tulee ottaa huomioon itsemurhariskiä arvioitaessa.
13. Mikä tahansa aiemmin ollut vakava masennushäiriö, johon liittyy tai ei ole itsetuhoisia piirteitä, tai ahdistuneisuushäiriöt, jotka vaativat lääketieteellistä hoitoa, kuten sairaalahoitoa tai muuta laitoshoitoa ja/tai kroonista (> 6 kuukautta) avohoitoa. Osallistujia, joilla on muita sairauksia, kuten sopeutumishäiriö tai dystymia, jotka ovat vaatineet lyhyempää lääketieteellistä hoitoa (< 6 kuukautta) ilman laitoshoitoa ja jotka ovat tällä hetkellä kliinisesti hyvin hallinnassa tai ovat parantuneet, voidaan harkita osallistumista keskustelun ja sopimuksen VH/GSK Medical Monitorin kanssa. .
14. Mikä tahansa olemassa oleva fyysinen tai muu psyykkinen sairaus, joka voi häiritä osallistujan kykyä noudattaa annostusaikataulua ja protokollan arviointeja tai jotka voivat vaarantaa osallistujan turvallisuuden.
15. Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä).

16. Aiemmin olemassa oleva sairaus, joka voi häiritä normaalia maha-suolikanavan anatomiaa tai maksan ja/tai munuaisten toimintaa, joka voi häiritä tutkimustoimenpiteiden imeytymistä, aineenvaihduntaa ja/tai erittymistä tai tehdä osallistujasta kyvyttömäksi suullisen tutkimuksen interventioon.

    Aikaisempi/samaaikainen hoito

17. Aiempi tai suunniteltu reseptivapaan tai reseptilääkkeen käyttö 7 päivän (tai 14 päivän, jos lääke on mahdollinen entsyymien indusoija) tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelua ja tutkimuksen ajan.
18. Kapean terapeuttisen indeksin lääkkeiden käyttö, jotka ovat P-gp:n tai CYP3A:n substraatteja, ei ole sallittua tutkimuksen aikana.

19. Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa protokollan kiellettyä lääkitystä ja jotka eivät halua tai pysty vaihtamaan vaihtoehtoiseen lääkitykseen.

    Aikaisempi/samanaikainen kokemus kliinisistä tutkimuksista

20. Kliiniseen tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden menetykseen 56 päivän sisällä.
21. Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.
22. Nykyinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen toiseen kliiniseen kliiniseen tutkimukseen, jossa tutkimustoimenpide annettiin viimeisten 28 päivän aikana, testiaineen 5 puoliintumisajan tai kaksinkertaisen testiaineen biologisen vaikutuksen keston aikana.

23. Aiempi tai nykyinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen tämän kliinisen tutkimuksen aikaisempiin osiin.

    Diagnostiset arvioinnit

24. Positiivinen ennen ilmoittautumista kliinisen lääketutkimuksen/alkoholin seulonta, mukaan lukien tetrahydrokannabinoli.
25. Neljännen sukupolven positiivinen HIV-testi.
26. Virtsan kotiniiniarvot, jotka viittaavat tupakointiin tai tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden säännölliseen käyttöön 6 kuukauden aikana ennen seulontaa ja vastaanoton yhteydessä.
27. Mikä tahansa akuutti laboratoriopoikkeama seulonnassa, joka estäisi osallistujan osallistumisen tutkittavan yhdisteen tutkimukseen.
28. Mikä tahansa todennettu luokan 4 laboratoriopoikkeama.
29. ALAT > 1,5 ULN tai kokonaisbilirubiini > 1,5 ULN. Osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, voidaan sisällyttää kokonaisbilirubiiniin > 1,5 x ULN, kunhan suora bilirubiini on < 1,5 x ULN.
30. eGFR <60 ml/min/1,73 m2 CKD-EPI:n kautta [Delgado, 2022].
31. HBsAg:n esiintyminen seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
32. Positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetestitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

33. Positiivinen hepatiitti C RNA -testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

    Muut poissulkemiskriteerit

34. Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen kliinistä tutkimusta.
35. Tunnettujen väärinkäyttölääkkeiden, mukaan lukien tetrahydrokannabinolin, säännöllinen käyttö.
36. Palavien tupakkatuotteiden ja palamattomien nikotiinin annostelujärjestelmien säännöllinen käyttö.
37. Herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
38. Herkkyys jollekin tutkimusinterventiolle tai sen komponenteille tai lääkkeelle tai muulle allergialle, joka estää kliiniseen tutkimukseen osallistumisen.
39. Sellaisten lääketieteellisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen tuotteiden käyttö, joita tietyn maan tai alueen johtava terveysviranomainen ei ole hyväksynyt.
40. Arvioidakseen mahdollisia vaikutuksia osallistujan kelpoisuuteen turvallisuuden suhteen tutkijan on katsottava IB:tä ja lisäravinteita, hyväksyttyjä tuotemerkintöjä ja/tai paikallisia reseptitietoja saadakseen yksityiskohtaisia ​​tietoja varoituksista, varotoimista, vasta-aiheista, haittavaikutuksista, lääkkeiden yhteisvaikutuksista ja muista. merkittäviä tutkimuslääkkeitä koskevia tietoja.