VH3739937 Studio di fase 1 con dose ascendente multipla (MAD) su volontari sani, inclusi biodisponibilità relativa (RBA), effetto alimentare opzionale (FE) e interazione farmaco-farmaco (DDI)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti che sono palesemente sani come determinato dallo sperimentatore o dal designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica comprendente anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco (anamnesi ed ECG).

2. Partecipanti in grado di comprendere e rispettare i requisiti e gli orari del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo.

   Età

3. Il partecipante deve avere un'età compresa tra 18 e 55 anni compresi al momento della firma del consenso informato.

   Peso

4. Peso corporeo >=50,0 kg (110 libbre) per gli uomini e >=45,0 kg (99 libbre) per le donne e BMI compreso tra 18,5 e 32,0 kg/m2 (incluso).

   Sesso

5. Partecipanti maschi alla nascita e partecipanti femmine alla nascita:

   1. Partecipanti maschi alla nascita:

      I partecipanti di sesso maschile alla nascita sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose dell'intervento di studio:

      • Astenersi dal donare lo sperma

      INOLTRE:

      • Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti.

      O

      • Devono accettare di usare la contraccezione come spiegato di seguito: Accettare di usare un preservativo maschile e, se il loro partner è una persona in grado di rimanere incinta e che non è attualmente incinta, dovrebbero anche essere informati del beneficio per il loro partner di farlo utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante i rapporti sessuali, poiché il preservativo potrebbe rompersi o perdere liquidi.

   2. Partecipanti femmine alla nascita:

   Un partecipante che era di sesso femminile alla nascita può partecipare se non è in gravidanza o non sta allattando al seno/al seno e si applica una delle seguenti condizioni:

   • Sono un PONCBP come definito nella Sezione 10.4 Linee guida sulla contraccezione e sulla barriera.

   Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell'anamnesi medica, della storia mestruale/stato postmenopausale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

   Consenso informato

6. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e nel protocollo.

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche

1. Storia o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci; costituire un rischio durante l’esecuzione dell’intervento in studio o interferire con l’interpretazione dei dati.
2. Malattia epatica instabile, anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
3. Anamnesi nota di cirrosi con o senza coinfezione da epatite virale.
4. Storia di epatite clinicamente rilevante negli ultimi 6 mesi.
5. Pazienti con infezione cronica da epatite B (HBsAg positivo) (vedere i criteri diagnostici dell'HBV descritti di seguito e nel manuale del laboratorio dello studio).
6. Avere una storia di neoplasia maligna (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato in modo definitivo o del carcinoma in situ della cervice uterina, che può essere arruolato in qualsiasi momento) negli ultimi 5 anni.
7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa.
8. Una pressione arteriosa sistolica semi-supina sostenuta >150 mm Hg o <90 mm Hg o una pressione arteriosa diastolica semi-supina >95 mm Hg o <50 mm Hg allo screening o al check-in.
9. Una frequenza cardiaca a riposo <50 bpm o >100 bpm quando i segni vitali vengono misurati allo screening o al check-in. Una frequenza cardiaca compresa tra 100 bpm e 110 bpm può essere ricontrollata mediante ECG o segni vitali entro un massimo di 2 ore per verificarne l'idoneità.
10. Un ECG non interpretabile o qualsiasi aritmia significativa o reperto ECG che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico VH/GSK, interferirà con la sicurezza del singolo partecipante.
11. Sono consentite anomalie nell'ECG di screening per la determinazione dell'idoneità: QTcF > 450 msec., QRS > 120 msec, PR > 220 msec.
12. Qualsiasi storia di disturbi psichiatrici sottostanti significativi, secondo il parere dell'investigatore o del monitor medico; o una valutazione clinica della suicidalità basata sulle risposte sulla C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). La storia di comportamento suicidario e/o ideazione suicidaria dei partecipanti deve essere considerata quando si valuta il rischio di suicidio.
13. Qualsiasi storia di disturbo depressivo maggiore con o senza caratteristiche suicide, o disturbi d'ansia che hanno richiesto un intervento medico come ospedalizzazione o altro trattamento ospedaliero e/o trattamento ambulatoriale cronico (>6 mesi). I partecipanti con altre condizioni come disturbo dell'adattamento o distimia che hanno richiesto una terapia medica a breve termine (<6 mesi) senza trattamento ospedaliero e che sono attualmente ben controllati clinicamente o risolti possono essere presi in considerazione per l'ingresso dopo la discussione e l'accordo con il Monitor medico VH/GSK .
14. Qualsiasi condizione fisica o altra condizione psichiatrica preesistente che potrebbe interferire con la capacità del partecipante di rispettare il programma di dosaggio e le valutazioni del protocollo o che potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante.
15. Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o di calcoli biliari asintomatici).

16. Una condizione preesistente che potrebbe interferire con la normale anatomia gastrointestinale o la motilità della funzione epatica e/o renale, che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione degli interventi in studio o rendere il partecipante incapace di sottoporsi all'intervento orale dello studio.

    Terapia precedente/concomitante

17. Uso passato o previsto di farmaci da banco o da prescrizione entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione e per la durata dello studio.
18. Durante lo studio non è consentito l'uso di farmaci con indice terapeutico ristretto che siano substrati della P-gp o del CYP3A.

19. Partecipanti che ricevono farmaci proibiti dal protocollo e che non sono disposti o non sono in grado di passare a un farmaco alternativo.

    Esperienza in studi clinici precedenti/contemporanei

20. La partecipazione allo studio clinico comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni.
21. Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
22. Iscrizione attuale o partecipazione passata a un altro studio clinico sperimentale in cui un intervento sperimentale è stato somministrato negli ultimi 28 giorni, 5 emivite dell'agente di test o due volte la durata dell'effetto biologico dell'agente di test.

23. Iscrizione passata o attuale o partecipazione passata a parti precedenti di questo studio clinico.

    Valutazioni diagnostiche

24. Screening farmaco/alcol positivo prima dell'arruolamento nello studio clinico, incluso il tetraidrocannabinolo.
25. Positivo al test HIV di quarta generazione.
26. Livelli di cotinina nelle urine indicativi di fumo o storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina nei 6 mesi precedenti lo screening e al momento del ricovero.
27. Qualsiasi anomalia acuta di laboratorio allo screening, che precluderebbe la partecipazione del partecipante allo studio di un composto sperimentale.
28. Qualsiasi anomalia di laboratorio di Grado 4 verificata.
29. ALT >1,5 ULN o bilirubina totale >1,5 ULN. I partecipanti con la sindrome di Gilbert possono essere inclusi con bilirubina totale> 1,5xULN purché la bilirubina diretta sia <1,5xULN.
30. eGFR <60 ml/min/1,73 m2 tramite CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Presenza di HBsAg allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.
32. Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.

33. Risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.

    Altri criteri di esclusione

34. Consumo regolare di alcol entro 6 mesi prima dello studio clinico.
35. Uso regolare di noti farmaci d'abuso, incluso il tetraidrocannabinolo.
36. Uso regolare di prodotti del tabacco combustibili e sistemi di somministrazione di nicotina non combustibili.
37. Sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
38. Sensibilità a qualsiasi intervento dello studio, o ai suoi componenti, o allergia a farmaci o altre allergie che controindica la partecipazione allo studio clinico.
39. Utilizzo di prodotti destinati al trattamento di condizioni mediche non approvati dall'autorità sanitaria governativa in un determinato paese o regione.
40. Per valutare qualsiasi potenziale impatto sull'idoneità del partecipante per quanto riguarda la sicurezza, lo sperimentatore deve fare riferimento all'IB e agli integratori, alle etichette dei prodotti approvati e/o alle informazioni di prescrizione locali per informazioni dettagliate relative ad avvertenze, precauzioni, controindicazioni, eventi avversi, interazioni farmacologiche e altri dati significativi relativi ai farmaci in studio.