VH3739937 Phase-1-Studie mit mehrfach aufsteigender Dosis (MAD) an gesunden Probanden, einschließlich relativer Bioverfügbarkeit (RBA), optionalem Lebensmitteleffekt (FE) und Arzneimittelinteraktion (DDI)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die laut Feststellung des Prüfarztes oder eines medizinisch qualifizierten Beauftragten auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung (Anamnese und EKG), offensichtlich gesund sind.

2. Teilnehmer, die Protokollanforderungen und Zeitpläne, Anweisungen und im Protokoll festgelegte Einschränkungen verstehen und einhalten können.

   Alter

3. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 bis einschließlich 55 Jahre alt sein.

   Gewicht

4. Körpergewicht >=50,0 kg (110 lbs) für Männer und >=45,0 kg (99 lbs) für Frauen und BMI im Bereich von 18,5 bis 32,0 kg/m2 (einschließlich).

   Sex

5. Teilnehmer männlich bei der Geburt und Teilnehmer weiblich bei der Geburt:

   1. Teilnehmer männlich bei der Geburt:

      Bei der Geburt männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Studieninterventionszeitraums und für mindestens 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) nach der letzten Dosis der Studienintervention Folgendes zustimmen:

      • Verzichten Sie auf eine Samenspende

      PLUS entweder:

      • Verzichten Sie auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und verpflichten Sie sich, abstinent zu bleiben.

      ODER

      • Sie müssen der Verwendung von Verhütungsmitteln wie unten beschrieben zustimmen: Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer zu. Wenn es sich bei Ihrem Partner um eine Person handelt, die schwanger werden kann, aber derzeit nicht schwanger ist, sollten Sie auch über die Vorteile für Ihren Partner informiert werden Wenden Sie beim Geschlechtsverkehr eine hochwirksame Verhütungsmethode an, da ein Kondom reißen oder auslaufen kann.

   2. Teilnehmerinnen weiblich bei der Geburt:

   Eine Teilnehmerin, die bei der Geburt weiblich war, ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt/stillt und eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Sie sind ein PONCBP im Sinne von Abschnitt 10.4 Empfängnisverhütung und Barriereleitlinien.

   Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte/des postmenopausalen Status und der jüngsten sexuellen Aktivitäten verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

   Einverständniserklärung

6. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im ICF und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

Krankheiten

1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, Leber-, Nieren-, GI-, endokrinen, hämatologischen oder neurologischen Störungen, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern können; ein Risiko bei der Durchführung der Studienintervention darstellen oder die Interpretation der Daten beeinträchtigen.
2. Instabile Lebererkrankung mit bekannten Gallenstörungen (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder einer anderweitig stabilen chronischen Lebererkrankung gemäß Einschätzung des Prüfarztes).
3. Bekannte Leberzirrhose mit oder ohne Virushepatitis-Koinfektion.
4. Vorgeschichte einer klinisch relevanten Hepatitis innerhalb der letzten 6 Monate.
5. Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion (HBsAg-positiv) (siehe unten beschriebene HBV-Diagnosekriterien und im Laborhandbuch der Studie).
6. Sie haben in den letzten 5 Jahren eine Vorgeschichte bösartiger Neubildungen (mit Ausnahme von definitiv behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die jederzeit registriert werden können).
7. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung.
8. Ein anhaltender systolischer Blutdruck in halber Rückenlage > 150 mm Hg oder < 90 mm Hg oder ein diastolischer Blutdruck in halber Rückenlage > 95 mm Hg oder < 50 mm Hg beim Screening oder Check-in.
9. Eine Ruheherzfrequenz von <50 Schlägen pro Minute oder >100 Schlägen pro Minute, wenn die Vitalfunktionen beim Screening oder Check-in gemessen werden. Eine Herzfrequenz von 100 bis 110 Schlägen pro Minute kann innerhalb von bis zu 2 Stunden erneut per EKG oder Vitalzeichen überprüft werden, um die Eignung zu bestätigen.
10. Ein nicht interpretierbares EKG oder ein signifikanter Arrhythmie- oder EKG-Befund, der nach Ansicht des Prüfarztes oder des VH/GSK Medical Monitor die Sicherheit des einzelnen Teilnehmers beeinträchtigt.
11. Anomalien im Screening-EKG sind für die Eignungsbestimmung zulässig: QTcF > 450 ms, QRS > 120 ms, PR > 220 ms
12. Jegliche Vorgeschichte einer signifikanten zugrunde liegenden psychiatrischen Störung nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Betreuers; oder eine klinische Beurteilung der Suizidalität basierend auf den Antworten auf der C-SSRS (Columbia Suicidality Scale). Bei der Beurteilung des Suizidrisikos sollte die Vorgeschichte von Suizidverhalten und/oder Suizidgedanken der Teilnehmer berücksichtigt werden.
13. Jegliche Vorgeschichte einer schweren depressiven Störung mit oder ohne suizidalen Merkmalen oder Angststörungen, die einen medizinischen Eingriff wie einen Krankenhausaufenthalt oder eine andere stationäre Behandlung und/oder eine chronische (>6 Monate) ambulante Behandlung erforderten. Teilnehmer mit anderen Erkrankungen wie Anpassungsstörung oder Dysthymie, die eine kürzere medizinische Therapie (<6 Monate) ohne stationäre Behandlung benötigten und derzeit klinisch gut kontrolliert oder geheilt sind, können nach Rücksprache und Vereinbarung mit dem VH/GSK Medical Monitor für die Teilnahme in Betracht gezogen werden .
14. Jede bereits bestehende körperliche oder andere psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit des Teilnehmers zur Einhaltung des Dosierungsplans und der Protokollbewertungen beeinträchtigen oder die Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnte.
15. Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).

16. Eine bereits bestehende Erkrankung, die die normale Anatomie des Gastrointestinaltrakts oder die Motilität der Leber- und/oder Nierenfunktion beeinträchtigen könnte, die die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung der Studieninterventionen beeinträchtigen könnte oder dazu führen könnte, dass der Teilnehmer nicht in der Lage ist, orale Studieninterventionen durchzuführen.

    Vorherige/begleitende Therapie

17. Frühere oder beabsichtigte Einnahme von rezeptfreien oder verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung und für die Dauer der Studie.
18. Die Verwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp oder CYP3A sind, ist während der Studie nicht gestattet.

19. Teilnehmer, die im Protokoll verbotene Medikamente erhalten und nicht bereit oder in der Lage sind, auf ein alternatives Medikament umzusteigen.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

20. Die Teilnahme an der klinischen Studie würde innerhalb von 56 Tagen zu einem Verlust von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen.
21. Exposition gegenüber mehr als 4 neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
22. Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfstudie, in der eine Prüfintervention innerhalb der letzten 28 Tage, 5 Halbwertszeiten des Testwirkstoffs oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Testwirkstoffs durchgeführt wurde.

23. Frühere oder aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an früheren Teilen dieser klinischen Studie.

    Diagnostische Beurteilungen

24. Positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Einschreibung in die klinische Studie, einschließlich Tetrahydrocannabinol.
25. Positiver HIV-Test der vierten Generation.
26. Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder Vorgeschichte oder regelmäßigen Konsum tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und bei der Aufnahme hinweisen.
27. Jede akute Laboranomalie beim Screening, die die Teilnahme des Teilnehmers an der Untersuchung eines Prüfpräparats ausschließen würde.
28. Jede nachgewiesene Laboranomalie Grad 4.
29. ALT >1,5 ULN oder Gesamtbilirubin >1,5 ULN. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können mit einem Gesamtbilirubin von >1,5xULN eingeschlossen werden, solange das direkte Bilirubin <1,5xULN beträgt.
30. eGFR von <60 ml/min/1,73 m2 über CKD-EPI [Delgado, 2022].
31. Vorhandensein von HBsAg beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
32. Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.

33. Positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.

    Weitere Ausschlusskriterien

34. Regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor der klinischen Studie.
35. Regelmäßiger Konsum bekannter Drogen, einschließlich Tetrahydrocannabinol.
36. Regelmäßiger Gebrauch von brennbaren Tabakprodukten und nicht brennbaren Nikotinabgabesystemen.
37. Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
38. Empfindlichkeit gegenüber einer der Studieninterventionen oder Komponenten davon oder einer Arzneimittel- oder anderen Allergie, die eine Teilnahme an der klinischen Studie kontraindiziert.
39. Verwendung von Produkten zur Behandlung von Erkrankungen, die nicht von der zuständigen Gesundheitsbehörde in einem bestimmten Land oder einer bestimmten Region zugelassen sind.
40. Um mögliche Auswirkungen auf die Teilnehmerberechtigung im Hinblick auf die Sicherheit zu beurteilen, muss der Prüfer detaillierte Informationen zu Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Kontraindikationen, unerwünschten Ereignissen, Arzneimittelwechselwirkungen und anderen Informationen im IB und den Ergänzungsmitteln, zugelassenen Produktetiketten und/oder lokalen Verschreibungsinformationen einholen wichtige Daten zu den Studienmedikamenten.